淺談近年新興病毒傳染疾病 — 以coronavirus為例

導讀
本文以冠狀病毒為例,探討近年新興病毒傳染病SARS、MERS與COVID-19之間的差異,並以免疫學的觀點出發,討論COVID-19對人體免疫系統的影響,與未來可能發展的抗病毒策略。最後提出在後疫情時代,人們關注的議題與對未來防疫研究之政策建議。
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一、近20年新興病毒傳染病的威脅

台灣人記憶猶新的新興傳染病,嚴重急性呼吸道症候群SARS (severe acute respiratory syndrome) 在2003年引發國際關注,當年度全球有774例死亡 (疾管署,2003)。2012年開始爆發的中東呼吸症候群冠狀病毒感染症MERS (Middle East respiratory syndrome coronavirus) 至2019年11月統計已造成858人死亡 (WHO, 2019)。2019年底影響全球的新型冠狀肺炎COVID-19 (Coronavirus disease 2019),迄今已造成47萬人死亡。以經濟影響層面來看,SARS流行區域較侷限,主要以中國及鄰近國家為主,當時中國經濟佔全球GDP不到10%,故對全球經濟的影響不會持續太久;而COVID-19的流行是全球性的,以中國為例,其GDP已佔全球GDP近20%,且中國因為疫情暫停多數經濟活動,更別說全球皆受疫情影響的狀況下,依據資誠聯合會計師事務所初步估計,新冠肺炎疫情對全球的經濟衝擊,將大於SARS (資誠聯合會計師事務所,2020);MERS疫情因影響地區主要是沙烏地阿拉伯及南韓,相較於COVID-19,對全球經濟影響的程度亦相對小。COVID-19造成的巨大衝擊使全球經濟幾乎全面停擺,鎖國政策紛紛出爐,至今尚無法預測何時可恢復正常生活,為全球帶來極大的恐慌。在引起全球注目的SARS爆發之前,冠狀病毒一直是冷門的病毒研究題目,因為感染後通常症狀輕微,類似感冒、腹瀉等,沒有引起太多的注意,然而巧合的是2003年SARS、2012年MERS與2019年COVID-19皆屬於冠狀病毒科,而且幾乎以10年為一個循環,接連爆發影響人們的健康與生活,大眾也開始關注冠狀病毒對全球的影響。

二、SARS、MERS與COVID-19之比較

SARS、MERS、COVID-19皆為冠狀病毒科 (Coronavirinae) 之Beta 亞科 (Beta-coronavirus) 具外套膜之單股正鏈RNA病毒,主要的天然宿主為蝙蝠,可能經由人畜的接觸及病毒本身的變異,導致人傳人的傳染症 (Cui, J. et al., 2019)。三個病毒雖屬同一病毒科,然而其傳染力與致死率各有不同。以下將針對不同面向進行探討:

(一)病毒感染力差異比較

統計全球感染個案,SARS為8,096例,MERS為2,494例,COVID-19為9,219,875例 (計算至2020年6月24日);受影響國家SARS為29國,MERS為27國,COVID-19為187國;以致死率來說SARS為9.19%,MERS為34.4%,COVID-19為5.17% (疾管署,2020;Prompetchara, E. et al., 2020);以Reproductive number R0,也就是傳染力而言,SARS為1.4-5.5,MERS為小於1,而根據美國CDC最近的統計,COVID-19的R0估計落在5.7 (Sanche, S. et al., 2020),表示1名COVID-19患者有能力造成5.7個人感染 (表1)。MERS的致死率在三者之中為最高,然而若考慮到MERS的R0值不到1的狀況下,COVID-19其R0為5.7就顯得非常值得注意,這也是造成此波全球疫情一直無法有明確終點的原因。

以此次COVID-19大流行為例,美商圖策智能 (Graphen, Inc.) 執行長林清詠博士以AI人工智慧工具監測全球COVID-19 病毒演化,提出全球COVID-19病毒演化可分成8大類 (A、B、C、D、E、F、G、H),A類主要分佈地點為中國,據演算結果判斷,所有的病毒可能由此開始進行演化,進而影響世界其他國家,但是否病毒演化越久就越具感染力尚未有足夠證據 (林清詠,2020)。目前Scripps Research的科學家分析主要在歐洲流行的病毒株,發現病毒的棘蛋白在D614G的突變可能導致病毒的傳播力增加,並且在細胞實驗中發現有棘蛋白D614G變異的病毒較無變異者的傳染力高將近10倍 (Carey, B and Glanz J, 2020),但此變異是否為造成全球大流行的原由還需要更多證據確認。

表1 三種病毒之差異比較
資料來源:疾管署(2020);Prompetchara, E. et al.,(2020)Sanche, S. et al.,(2020).

(二)細胞接受體angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) 之重要性

冠狀病毒利用棘蛋白 (spike protein) 與人體細胞上的接受器結合進入細胞,已知SARS與COVID-19是藉由ACE2接受體而MERS藉由dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) 進入細胞 (圖1),棘蛋白形成三聚體之立體結構後,利用其RBD (receptor-binding domain) 與接受體結合。近期研究發現人體ACE2大量表現於鼻腔的杯狀細胞、肺部第二型肺泡細胞與小腸的吸收性腸上皮細胞 (Sungnak, W. et al., 2020, Ziegler, C. et al., 2020),因而找到COVID-19可能一開始攻擊人體細胞的標的,這也解釋病毒為何存在於這些組織並大量複製。由於病毒感染細胞的關鍵第一步需要與ACE2結合之後才能進入細胞,故有研究討論利用藥物阻止病毒棘蛋白與ACE2結合作為降低COVID-19感染的策略 (Sander, J.M. et al., 2020);亦有研究發現ACE2的表現具有基因多樣性,分析發現非洲與歐洲人的ACE2基因表現型不同,這可能導致不同人種病毒感染性的差異 (Calcagnile, M. et al., 2020),或許未來值得研究台灣人的ACE2是否具有基因多樣性的表現,探討台灣人與其他國家之ACE2基因多樣性造成病毒感染的差異性。

圖1 SARS、MERS與COVID-19之細胞接受器
資料來源:Modified from Shanmugaraj, B. et al.,(2020).

三、目前COVID-19免疫機制之研究探討

為了了解COVID-19對人體的影響,科學家對感染引發的免疫機制進行一系列探討。以下就目前發表的部分研究結果進行整理:

(一)細胞激素風暴導致重症反應

研究顯示COVID-19感染後會引發人體一連串的免疫反應,刺激細胞激素包含IL-2、IL-6、IL-7、CXCL10、MCP-1、MIP-1α、TNFα等發炎物質過量產生,激化免疫系統造成細胞激素風暴 (cytokine storm) (Prompetchara, E. et al., 2020),此外一篇分析武漢病患的研究發現,重症病患與輕症病患相比,重症者有嗜中性球數量增加、淋巴球減少 (特別是CD8+ T細胞) 及C反應蛋白 (反應急性發炎狀態) 上升的狀況 (Liu, J. et al.,2020),這些反應可能導致病患的肺部纖維化病變或急性呼吸窘迫症候群 (ARDS),嚴重者可能會死亡。因此也有研究討論是否阻擋這些細胞激素的大量分泌就可以避免細胞激素風暴的發生而減少器官的損傷,有研究直接在21名COVID-19嚴重感染病患注射IL-6單株抗體進行治療,呈現改善症狀的結果 (Xu, X. et al.,2020),但是否可直接使用IL-6單株抗體治療仍因樣本數太少待進一步確認。以腸病毒七十一型感染為例,同樣是細胞激素風暴進而導致器官的損傷,然而在基因缺陷小鼠實驗中發現,若小鼠缺乏CXCL10的表現 (Shen, FH. et al., 2013),感染小鼠對病毒的清除會較慢,抑制病毒複製的效果也比野生型小鼠差,由於這些細胞激素的原本功能就是抵禦外來物的侵犯,因此若想以改變免疫系統的平衡作為治療病毒感染的策略仍須多方考量。除了討論細胞激素分泌量多寡外,亦要考量到分泌的時間點,有研究討論COVID-19在一開始刺激免疫反應時誘發的細胞激素的量不足,因此無法在一開始就抑制病毒的複製,導致後續失控的細胞激素風暴產生 (O’ Brien, TR. et al., 2020),因此推測免疫反應失調可能影響清除病毒的效果。

(二)血清免疫學研究探討

許多研究探討COVID-19感染後何時會產生抗體,一篇研究208個血清檢體的研究顯示,IgM與IgA會在發病進程後約第5天 (中位數),IgG在第14天 (中位數) 可測得,陽性率分別為85.4%、92.7%與77.9% (Guo, L. et al., 2020),初步結果顯示COVID-19感染會引起免疫反應進而產生抗體。另一篇研究檢測中國175個已康復輕症病患之中和抗體,發現約感染後10-15天就可測得抗體,陽性率達94%,且抗體的效價與C反應蛋白濃度成正比與淋巴球數量呈反比,年長者與中壯年的抗體效價較年輕者 (15-39歲) 高 (Wu, F. et al.,2020, Heide, V. et al.,2020),但年長者在COVID-19感染是較嚴重、易死亡的族群,顯示年長者雖有抗體與細胞免疫反應,但產生高效價的抗體是否就具高保護力仍不一定,未來仍待累積更多證據來釐清 COVID-19感染所引發的免疫反應對人體的影響,藉以發展防疫策略投入抗病毒藥物或疫苗的研發。

四、在後疫情時代值得關注的議題

在後疫情時代,除了要持續關注新感染個案數,大家也開始關心何時可恢復正常生活,歐美國家在經歷此波疫情後,蕭條的經濟迫使政府要積極尋求可復工的標準 (Umair Irfan, 2020),因此血清學研究成為熱門話題,根據免疫學的理論,人體出現抗體IgG時,我們會認為該病患可能康復或是具有免疫力,因此影響層面鉅大的歐美各國正面臨評估用血清檢查結果作為可復工的參考。

目前國內外實驗室或廠商對於COVID-19的檢測試劑投入大量心血,包含核酸檢測與抗體/抗原檢測等。在美國COVID-19快篩試劑廠商可依循2009年發布的緊急使用授權EUA (emergency use authorization),以快速通關方式獲得試劑上市;台灣FDA亦因應疫情於109年3月24日訂立『新型冠狀病毒快篩/核酸檢測試劑申請專案製造參考文件』,希冀國內廠商亦可快速發展快篩試劑以供應國內疫情,盤點至109年6月24日國內申請通過「因應嚴重特殊傳染性肺炎 (武漢肺炎) 申請醫療器材專案製造/輸入」,核酸試劑共16家,抗原抗體快篩共6家。其中以專案製造通過申請之國內試劑廠商僅5家,且有4家為核酸檢測試劑,僅1家抗原抗體檢測試劑;血清學檢測除可得知是否被感染外,亦可得知感染的期程協助政府釐清是否可復工、解除隔離之依據,因此未來疫情需求除了發展病毒核酸檢測外,抗原抗體檢測為未來迫切需要之工具;台灣目前針對抗原抗體檢測試劑開發包含中研院-楊安綏研究員團隊、國衛院與國防醫學院合作團隊及科技部萌芽計畫補助新創團隊-柏勝生技等,但政府仍需整合國內研發量能,積極開發抗原抗體檢測試劑以因應未來疫情使用。

世界各國都努力為COVID-19疫情盡最大的努力,目前科學家仍無法預測疫情何時結束,但可以確定的是新興傳染病會隨著人們存在,不論病毒、細菌或寄生蟲都可能造成人類威脅,然而研發藥物、疫苗或試劑都需要時間,十年磨一劍才能在適當的時機發揮作用,因此相關的新興傳染病研究需要政府政策的持續支持,有足夠的研究資源繼續培養我國的研發量能,如此才能鞏固我國研發實力推廣國際。

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