新藥開發創新組織模式Chours之探討

導讀
探討Chorus新藥創新開發模式的策略,以臨床早期追求真相而晚期追求成功,在臨床早期進行概念驗證獲得更多有力證據才讓藥物進入下個階段,實證資料顯示可縮短了20個月左右的新藥開發時間,而Chorus模式為小而靈活、具低成本和高度網路化的組織運作值得學習。
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一、前言

新藥開發耗時加上製藥產業面臨專利到期導致面臨學名藥瓜分市場造成藥廠營收嚴重受損、醫療保健系統成本限制日益增加與更嚴格的規範要求,使得此產業環境的生存壓力愈來愈大。如何採用創新藥物開發模型降低資源成本耗損、提升成功率、加速商品化日趨重要。研究指出藥物探索和驗證是創造新藥成功的有力指標(Lee, 2015),目前的新藥開發創新致力於強化這些部分,提升成功率、降低成本、更有效率達成監管部門批准和商業化與加速商品上市。

本篇探討美國製藥廠禮來(Eli Lilly and Company) 提出Chorus速贏快敗(quick win, fast fail)之新藥開發創新模式,在藥物探索階段可以有更充分驗證的藥物進入篩選階段,進而能選取出成功率較高的候選藥物再進入臨床階段增加命中率,將原本臨床晚期(臨床二期後期、三期)耗損(attrition)的費用投入於藥物開發的更早期階段,因此可以更早獲知藥物的失敗或成功,相較於到臨床晚期才得知藥物的失敗更能節省時間和資金。此新藥創新開發模型經過十多年的發展,數據顯示具體成果有提高臨床試驗成功率、加速研發和縮短上市時程,以利於形成商品創造產值;加上小而靈活、具低成本和高度網路化的組織運作值得學習。

二、新藥開發生命週期與研發生產力

新藥開發主要的階段有藥物探索(drug discovery)、臨床前(pre-clinical)試驗、臨床試驗(一、二、三期)、上市後監控。在藥物探索階段有目標發現、開發先導藥物及將先導藥物最佳化等階段。Paul 等人(2010)發現新分子藥物(new molecular entity,NME)從一開始的藥物探索到一顆藥上市所需要的成本(需要從口袋拿出來)約8億7千3百萬美元,若計算資本化成本(cost of capital)也就是考慮時間與機會成本,在此Paul等人以11%估算後所需的成本約是17億7800萬美元,所花費時間約11.4年到13.5年(圖1)。一般新藥開發在藥物探索階段會有五千到一萬藥物進入篩選,僅有250個能進入臨床前動物試驗而真正能進入臨床階段僅剩5個藥物,進入臨床試驗第三期僅剩3個藥物,最後僅1個藥物通過臨床試驗上市(Rousseaux & Bracken, 2013),因此藥品成功率約萬分之一到萬分之二,成功機率相當低。

圖1新藥開發階段、時程、成本與成功率。本研究整理繪製。
資料來源:Paul 等人(2010);Rousseaux & Bracken(2013)。

如何提升藥品成功率也就是如何增加研發生產力(productivity,P)是開發新藥的核心問題,而什麼相關因素是最具有影響力且這些因素可能如何改善,Paul等人(2010) 採用13家大藥廠的研發績效生產力的資料建立藥物探索和發展的經濟模型,發現對於研發生產力影響的關鍵要素,可以分成投入到產出的研發效率和產出到結果(outcome)的有效性兩個層面(圖2)來探討,研發效率指將研發投入轉換成產出,例如,在某一時間內,已經解決特定計畫或產品上市的不確定性之內部里程碑。研發有效性定義為研發系統產生具有一些預期和期望品質的產出能力(如對病患、醫師和付款人的醫療價值及實質商業價值)。

圖2 研發生產力的兩個構面
資料來源:Paul等人(2010).

研發生產力(P)可視為藥物探索和開發過程的效率和有效性的總體表現,Paul等人(2010)提出生產力是跟科學和臨床研究的數量或候選藥物數目所謂正在加工(work in process,WIP)、技術成功機率(probability of technical success,p(TS))、價值(value,V)、藥品開發時間(cycle time,CT)和成本(cost,C)有關,公式如下:

加強技術成功率不僅能加速上市更重要的是能提高上市機率,因為之前數據顯示從分子藥物到上市只有萬分之一的機會,上市則可能將所投資的巨大研發經費回收並能為企業創造利潤,否則之前的投資將血本無歸,攸關企業存活。美國製藥產業投入研發費用約營收的17%,相較之下其他產業平均是4% (Danzon, 2014)。再者,如何以更低成本/更有效率達成監管部門批准和商業化,也是藥廠考量的重要因素,因為藥物研發費用相當龐大。

三、新藥開發在臨床試驗耗損的主因

Khanna (2012)研究指出二十年(1991-2010年)臨床試驗(一、二、三期)造成失敗的原因有藥物代謝與藥物動力學(藥物在體內隨著時間吸收、分布、代謝與排泄變化過程)、功效、安全性、毒理學與商業化等,其中最主要失敗率在1991年是藥物代謝與藥物動力學(40%)而2000年是臨床安全性(35%,包含毒理學);而2008-2010年的資料顯示臨床二期的失敗率主要是功效(efficacy,51%),而臨床三期(2007-2010年資料)的主要失敗率也是功效(66%)。Kola 和 Landis (2004)也指出2000年時因為藥物動力學或生物利用率失敗而產生的耗損占總體的一小部(≦10-20%),而臨床二、三期的缺乏功效和低安全性是耗損的主因,因此,如何提升臨床二、三期功效的成功率是藥物開發想盡方法要強化的。

在臨床前的測試中化合物的失敗有很多原因但相較下有些更可能避免的,生物利用度、藥物代謝與藥物動力學或毒性問題,這與功效和毒性劑量(安全性)是重疊的問題而且通常是臨床低一期與第二期耗損的原因。目前研究建議進行充分而完整的藥物探索使得更大量藥物進入臨床前測試,並且採用非常有力的證據或充分的概念驗證,取得成功機率較高的候選藥物在進入臨床晚期(臨床試驗第二期後期、三期),降低後期因為缺乏功效導致失敗耗損的高成本(Paul et al., 2010; Kola & Landis, 2004)。在此介紹國際大藥廠所採用與頂尖期刊所建議的創新模式加速新藥開發。

四、速贏快敗的Chorus新藥開發模式

新藥開發過程經常被視為單一過程,但實際上可更合理地區分為二個階段,早期階段側重在評估新穎產品的前景與消除不好的賭注,以及後期階段聚焦在極大化產品發展價值,美國製藥廠禮來採用Chorus模式,一個專門致力於早期藥物開發的自主實驗單元。由上述可知大部分的分子在新藥發展過程中注定會被淘汰,因此Chorus的目的是要尋找最有可能勝出的分子組合(portfolio of molecules) (大部分會失敗),並推薦這些最強的候選物進入昂貴的新藥開發後期(Bonabeau et al., 2008; 羅耀宗,2008)。

(一)Chorus組織模式與具體成果

Chorus 是禮來公司內部一個小型獨立運作的臨床發展組織專注於藥物篩選到概念驗證的藥物發展,主要任務是以低成本快速完成概念驗證為藥品後期發展定位成功的計畫,使用一小群具藥物發展經驗的內部人員和外部供應商網絡,進行藥物設計、化學實驗、製造和控制過程、臨床前的毒理學和生物學,以及臨床一、二期試驗,經過十多年的發展相較傳統製藥研發,Chorus顯示在時間和成本上持續地對生產力的改善(Owens et al., 2015; Bonabeau et al., 2008; 羅耀宗,2008)。

研究指出由Chorus推薦從候選藥物進入臨床試驗第二期的新藥分子,若是採用傳統新藥研發方法在這階段所花的時間與成本,分別約是48個月和4,200萬美元;而採用Chorus模式研發速度快了近一倍且成本不到六分之一,只需要28個月和630萬美元,將開發縮短了20個月左右,其中資料顯示新藥每晚一年上市估計會損失10億美元(Owens et al., 2015)。Chorus有上述成果,主要是因為以低成本快速並完成概念驗證了解新藥在臨床上的效用。

(二)Chorus模式:負責早期開發以追求真相(seeking truth)為原則

由於傳統模式藥物開發模式途徑是線性路徑,從臨床前測試後進入臨床第一期、第二期、第三期(下圖3a),一路追求成功,可能導致兩種決策錯誤,一種情況是抹殺有潛力的產品因為在早期缺乏證據驗證而過早喊停;另一種可能忽視了一些證據而投入龐大資金到開發後期,因為無法通過功效試驗才取消或終止計畫,也就是沒有充分藥物探索後就進入臨床前測試期,雖進入臨床試驗但仍需要通過臨床一、二、三期試驗後才能登記上市,若藥物開發早期沒有相對有力證據驗證就算能進到第二、三期也容易因缺乏功效或安全性等因素,而未能進入下一期而最後還是無法上市(Bonabeau et al., 2008; 羅耀宗,2008)。

Chorus模式開發途徑中加入臨床前開發到臨床第一期與第二期初期不斷循環驗證,以追求真相為原則,有足夠的證據完成概念驗證後再進入臨床第二期後期與第三期,將原本臨床二期和三期高成本的試驗在臨床前或臨床早期就進行驗證,例如,在動物試驗若沒有太大效果進入人體試驗通常效果也很有限或沒什麼效果,因此速贏快敗模式(圖3b)強調進行充分的藥物探索後再進入臨床試驗,經過充分的概念驗證,並且是成功機率較高的候選藥物進入臨床晚期試驗,這些候選物進入後期可以減少缺乏功效導致失敗消耗降低成本,而這些候選藥物經過相對充分且非常有力的概念驗證,因此命中率大幅提高(Paul et al., 2010;林宗賢,2011)。

雖然在開發中有可能使得產品較慢進入商品化,但資料顯示Chorus模式讓開發時間縮短約20個月並且成本更低(Owens et al., 2015)。Chorus模式主要是1.增加關鍵資訊內容轉換到相對較少花費的階段,2.從原本消耗的費用拿來重新投資於研發核心,也就是在前期花費相對較低的階段就能選出成功率較高的候選藥物進入後期,更快速的宣判候選藥物的生死(繼續或終止) (Paul et al., 2010)。

圖3速贏快敗的Chorus新藥開發模式
資料來源:Paul 等人(2010)。本研究整理繪製。

CS:篩選候選物(candidate selection);FED:有效劑量(first efficacy dose);FHD:人體劑量(first human dose);PD:產品決策(product decision);POC:概念驗證(proof-of-concept);p(TS):技術成功(technical success)機率。

(三)Chorus新藥開發組織模式的特點

1. 內部組織的特點

Chorus的人員組織約40人,具有豐富經驗且專業知識相當多元,涵蓋範圍廣泛有醫學、臨床藥理學、病患安全、化學、製造和控制、毒理學、藥物代謝與動力學、生物分析、資產計畫管理、採購、法規、品質、資訊科學和統計等,組織結構採扁平管理,所有人向總經理匯報並由總經理向禮來(Lilly)負責Chorus的運作,讓下面的聲音可以直接到上面不用經過層層關卡,避免匯報造成延宕或根本無法到達上層。

Chorus可以進行挑選候選藥物到概念驗證(POC)計畫之投資組合(portfolio)約15~17支計畫,單一計畫有兩位負責,一位是資產經理定位為科學領導的資深科學家,負責早期藥物開發、臨床研究執行和整體計畫領導與資產管理,另一位是臨床研究的協調者,負責臨床計畫管理、供應商管理及研究執行,兩人負責時間、預算和與其他Chorus成員的合作(設計和監督具體工作模組) (Owens et al., 2015)。關注計畫發展盡快解決對不確定性影響最大的問題,對於關鍵臨床假設沒有直接關係的研發延後進行,直到關鍵風險被解決(限制平行處理),專注於解決關鍵問題運作上有階段適用政策和標準作業程序(SOP)的有效架構,以及一套管理工作流程的品質系統。

2. 整合內部專家與外部研發網絡

在挑選候選藥物的實驗設計或投藥方式(口服、注射等)等方面Chorus借助外部專家的建議,在製造和控制、毒理學、病患安全和臨床試驗外包給供應商(並且允許外包、採購與契約等的獨立性且具備可應變能力管理模式),內部成員專注在試驗所得證據上。這組織模式使得大約25%是組織營運的固定成本而75%為外部網路支出(Owens et al., 2015)。有效執行Chorus模式方法需要建立更小、更靈活、更低成本和高度網路化的模型;在大規模營運時,這種方法是解決生產力的基礎,也就是Paul等人(2010)提出的增加研發命中率才有可能增加生產力。

(四)藥物探索和開發

並非每一新分子藥物都是Chorus開發的理想選擇,Chorus 和Lilly的研發領導階層檢視公司投資組合進而歸納出具體指引提供資產挑選。目標篩選(target selection)是藥物探索和開發過程中非常早期的關鍵步驟,在新藥上市的前10-15年就進行此步驟(Paul et al., 2010),因此在藥物探索挑選分子化合物開發先導藥物階段,專家學者發展許多方法提升篩選效率主要有目標基礎高通量篩選(high throughput screening)、表現型篩選、片段基礎藥物設計、電腦虛擬篩選、DNA編碼化合物資料庫篩選等五種篩選方式,用來找出活性化合物及增加新穎化學成分的來源 (Leveridge et al.,2018),有助於藥物化學家開發先導化合物、後續藥物設計和修飾結構,以改善藥物代謝與藥物動力學、毒性和安全性等。

歐美先進各國目前致力於利用機器學習、人工智慧和電腦模擬等最新技術方法來加強與加速藥物探索。美國國防高等研究計畫署(DARPA) Make-It計畫和新成立的藥學探索與合成之機器學習(Machine Learning for Pharmaceutical Discovery and Synthesis)聯盟,聚焦在發展資料驅動合成規劃計畫和利用電腦模擬策略分析預測有機體反應的結果,應用於藥物探索加速找到有價值的小分子新合成路徑和更好的合成路徑到已知的分子等(RxNet, 2018)。而英國創新藥物探索的國家機構Medicines Discovery Catapult與英國生技產業協會(UK BioIndustry Association)提出的最新的一份報告顯示英國的藥物探索正蓬勃發展,藥物探索產生大量複雜的生物、化學、臨床和安全的資訊,需要人工智慧和電腦模擬等新技術,幫助資料科學家分析藥物的最佳化與進展以利做出最佳決策 (MDC & BIA, 2019)。

五、小結

新藥開發所耗費成本相當龐大並且製藥產業面臨專利到期導致營收損失,估計新藥上市時間每晚一年損失十億美金,因此如何加速新藥成功上市與降低資源成本的耗損是攸關藥廠生存的關鍵。

在此提出Chorus新藥創新開發模式,開發早期應該以追求真相為原則,利用藥物設計和篩選以增加新穎化合物來源,在臨床前、臨床一期與臨床二期前期階段需要累積到非常有力的證據或充分的概念驗證(動物與人體試驗證據)在進入下一階段,在此階段是循環驗證的而不是傳統藥物開發的線性路徑,才能使得命中率較高的藥物能夠進入臨床二期後期、三期,提升新藥開發的成功率。

Chorus新藥/新產品發展的策略是早期追求真相而晚期追求成功,提早進行概念驗證獲得更多有力證據才讓藥物進入下個階段,這可能會限制平行處理阻礙成功產品商業化;而傳統新藥開發的策略是不管早期或晚期都是要快速進入市場,然而,新藥開發的目標驗證成功率低或/和不容易識別可解決的風險,若早期沒有更多有力驗證很可能進入晚期也無法通過有效性或安全性導致失敗。Chorus模式的具體成果能縮短開發時程加速上市,加上此模式為小而靈活、具低成本和高度網路化的組織運作,很值得我國製藥產業參考與學習。

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