外部創新模式以製藥企業為例

導讀
製藥成本不斷飆升與急遽下降的研發生產力,促使製藥業尋求外部創新模式期望能在研發過程產生突破性,用以降低藥品開發的研發成本與提升生產力。本文將目前全球製藥大廠所採用的外部創新模式,包括傳統製藥學術合作夥伴關係、學術卓越中心、創新中心、開放眾包、生技共創投資、製藥同行共同分擔風險以及授權與併購等主要用於研發階段、特徵、優缺點與實際案例進行探討,提供製藥企業採用這些模式的參考。
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一、前言

隨著不斷飆升的製藥成本與急遽下降的研發生產力,使得製藥業在研發上尋求外部創新模式,用以降低藥品開發的研發成本與提升生產力。除了內部研發的提升之外,各大國際藥廠也尋求外部資源加速新藥開發。Dierks, Bruyère, & Reginster (2018)研究指出若製藥企業將其商業模式從傳統的垂直模式轉變為包括外部參與者的外包和多元化經營,則可以生存。

整個製藥的研發階段大體上可分成基礎概念研究、藥物探索、臨床前試驗、臨床試驗、藥管機關批准上市等階段,而其中基礎概念研究包含標的確認(target identification)、標的確效(target validation)是學界的強項,而愈往臨床與上市方向則是藥廠的強項(Wang, Plump, & Ringel, 2015),因此製藥公司與學者合作或與學校合作,希望借助學界的研究能量獲取多元的外部知識(external knowledge)與外部創新(external innovation)模式,進而對研發過程產生突破性(breakthrough)創新。

本文將製藥企業的外部創新模式,分為產學合作的外部創新模式與製藥企業/生技公司彼此之間合作的外部創新模式,以及這些模式主要用於的研發階段、特徵、優缺點與實際案例加以探討。

二、產學合作的外部創新模式

(一) 傳統製藥學術合作夥伴關係

傳統製藥學術合作夥伴關係是一家公司跟一位研究者合作獲取所需,製藥公司與學術單位之研究者合作,製藥公司提供資金或其他資源用以交換研究者的知識與研發成果。由於多數基礎研究與最終導致新療法的最初基本發現常常來自於學界,加上多數製藥公司一直在減少早期發現方面的內部投資,因此傳統製藥學術合作夥伴關係一直盛行著,案例也相當多。傳統製藥學術合作夥伴關係可以快速進行與容易聚焦,但個別與特定目的方式、跟其他研究者的交流可能受限、跟其他研究者協調整合的機會將受限。

(二) 學術卓越中心

製藥公司與一個或多個大學建立主要協定,這也是一種產學聯盟;在某些情況下,製藥實驗室科學家與學術機構在地化(區域化)共同促進合作。

以輝瑞(Pfizer)藥廠的治療創新中心 (Centers for Therapeutic Innovation,CTIs)為例,在2010年輝瑞藥廠與加州大學舊金山分校(UCSF)簽署了一項耗資8500萬美元的合作夥伴協議,啟動了八個全球治療創新中心的第一個。CTI是輝瑞藥廠生物療法研究小組的一部分,也是輝瑞藥廠開始在其研發組織中實施開放式創新模式的目標,目的是支持輝瑞藥廠與學術醫學中心之間的轉化研究。

輝瑞藥廠提供藥物發展專家、財務資源與人力資源,而學術夥伴提供他們在疾病生物、標的(target)與病人群體的研究專業知識,CTI包含超過80位輝瑞藥廠的科學家以及結合學術醫學中心的首席研究員與博士後研究員。在CTI網絡中合作夥伴包含25個學術單位、4個病患基金會與國家衛生研究院(National Institute of Health),已經審查超過500個計畫提案(Gassmann, Schuhmacher, von Zedtwitz, & Reepmeyer, 2018)。

NIH與輝瑞藥廠合作目標是確認雙方感興趣具有活性的(activity)生物化合物的途徑或標的,NIH科學家確認與疾病相關途徑或機制作為潛在的藥物標的,並提供了研究構想,與輝瑞藥廠的合作使他們能夠使用產業標準的轉譯工具和專業知識,將這些藥物疾病目標轉移到治療開發中;而對於輝瑞公司,該合作夥伴關係提供了獲得NIH生物學專業知識的途徑。合作夥伴共同努力,將潛在的候選藥物轉移到臨床開發過程中,因此,NIH和CTI的合作協議包括獲得NIH的想法,輝瑞的藥物開發專業知識、出版權和資源,設立一個聯合指導委員會管理著該夥伴關係,並負責計畫的優先等級確定和決策(Gassmann, et al., 2018)。CTI提供一個成功的組織結構實例,填補了爲研究與為社會而進行研究的差距。

(三)產學聯盟/策略聯盟(聯盟網絡)

由於製藥公司為了取得更多優勢,與更多機構或公司建立策略聯盟。一般而言,跟相同產業聯盟形成合作夥伴可能會提供與公司更多類似的知識,相似的知識更易於消化,但突破性創新需要知識的多樣性/多元性(diversity),這可能使得相同產業合作夥伴主導的聯盟投資組合缺乏多樣性因而不太可能產生突破性創新(Dong & McCarthy, 2019);相比之下,與更多大學合作夥伴組成的聯盟投資組合很可能具有豐富的知識差異性,可以激發突破性的創新,但企業和大學之間的知識差異可能不利於企業的吸收,或是一下子就達到吸收能力(absorptive capacity)的極限,無法再吸收了,這表示存在太大知識差異也不利於產生突破性的創新。也就是說,一個公司的聯盟投資組合(portfolio)的組成很重要,Dong & McCarthy(2019)認為要成功,該公司應該有足夠但數量適中的大學和同行的合作夥伴。

製藥大廠的研究單位愈來愈多使用委外研究機構(Contract Research Organization, CRO)和委外製造機構(Contract Manufacturing Organization, CMO)進行策略藥物探索聯盟,例如:輝瑞與Parexel、Icon和PPD的策略合作夥伴關係(Gautam & Pan, 2016),輝瑞並於2014年與默克(Merck KGaA, Germany)建立了聯盟,而2018年Parexel與CHA Medical集團合作,Immutep加入了輝瑞-默克聯盟,多家公司和一所大學結成聯盟網絡(Dong & McCarthy, 2019)。上述可知,企業傾向於同時參與多個聯盟,採用策略聯盟投資組合觀點的重要性。

(四) 創新中心

製藥公司建立生物醫學的區域中心以促進學術界和生技公司的合作,生技新創公司、引進授權和合併等活動,而每家公司的細節有所不同。外部研發模式的一大亮點之一是在生命科學主要群聚地區設立了創新中心。這些中心的概念是為任何潛在的合作夥伴提供一站式服務,無論是學術、生物技術還是其他領域,通過在當地與科學家緊密接觸以建立融洽的關係(在地化),具有先發優勢並促進協同作用,包括拜耳(Bayer)醫療保健、嬌生(Johnson & Johnson, J&J)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)和默沙東(Merck Sharp & Dohme Corp., MSD)在內的多家製藥公司正在試用此模型。

案例:作為創新中心發展的先驅,嬌生於2012年1月在聖地亞哥開創了詹森實驗室(Janssen Labs),提供「不附帶條件」的概念實驗室讓科學家和企業家進行早期階段的研究,同時為了增加早期研究階段的交易在南舊金山、波士頓、倫敦與上海四個城市設立區域創新中心,每個創新中心目的在確認該地區的最佳科學技術,而策略是在該領域讓嬌生科學領導者發展商業團隊參與合資、授權與收購等活動,進而促進學研與企業間合作包含新興生技公司、研究聯盟與授權交易等。創新中心具有靈活的交易能力可以滿足任何公司的需求,因此可以與開發重要藥品、醫療技術和消費者保健產品的企業家和科學家建立蓬勃的合作關係(JJIC 2018, Wang et al., 2015)。

三、製藥企業與製藥企業/生技公司合作的外部創新模式

(一) 開放眾包

製藥企業舉辦競賽提供獎助金鼓勵外部科學家送出提案或提出想法,以取得藥物探索的專業知識、工具和試劑(reagent)潛力以便於後續長期合作。開放眾包被認為是一種低風險的方法,可以向具有不同技能、經驗和觀點的大眾揭露複雜的藥物探索問題。眾包的問題通常是一般性的或者是抽象的以避免洩露專有的細節,這可能會降低公司解決特定方案的可能性。

案例:第三方創新網路平台如InnoCentive被視為是開放式創新和眾包的先驅,自2001年作為禮來公司的一部分推出以來,InnoCentive便將其「挑戰驅動創新」方法論應用到一系列產業和學科中,在此過程中建立了由來自近200個不同國家超過375,000的個人和解決問題的提供者所建立的網絡(Waltham, 2016)。

InnoCentive的聯合創始人兼董事會成員的Alph Bingham闡述「在一個團隊或組織之外總會有一個更聰明的人;獲得各種各樣的新鮮觀點是有效解決問題的關鍵;以正確的方式提出正確的問題對於得出所需的答案至關重要」(Waltham, 2016),這些繼續成為InnoCentive的核心支柱。

InnoCentive提供經過驗證的「挑戰驅動創新」方法論、專用平台和全球網絡的問題解題平台(Solver),並提供諮詢、培訓和計畫管理服務,使得找尋方法改變的組織稱為求解平台(Seeker)能夠通過從組織內部或外部進行眾包來解決其重要的業務、科學或技術問題。

(二) 生技共創投資

製藥公司提供資金補助和/或資產給生技新創公司。透過早期篩選具有前景的生技公司和藥物標的,先提供資金支持以獲得未來優先收購該公司的權利。如,葛蘭素史克與投資公司Avalon Ventures在2013年雙方投資建立的第一家生技公司為Sitari製藥,之後又為多家新創公司提供資金。Sitari開發TG2抑制劑以治療乳糜瀉(自體免疫性消化系統疾病)臨床前的證據促使GSK六年後(2019年)收購Sitari,擁有其所有智財權。GSK的副總裁John Lepore認為這事件說明GSK和Avalon開創了獨特的生物技術投資模式的先驅,從頂尖學術實驗室中確認新穎標的並將前沿發現轉成有希望的臨床候選藥物 (Adams, 2019)。

(三) 製藥同行共同分擔風險

兩家或更多製藥公司共同開發臨床候選藥物以分擔開發成本。大多數的疾病通常是藥廠各自開發治療藥物,若是失敗將導致整個產業的重大損失,若是成功將帶來豐厚利潤。利用互補技術與資源或避免重複成本的機制是製藥公司的合作關係,但因該產業的競爭性質,製藥同行之間的利潤分享協作模式非常複雜可能有智財侵權風險,比公私合夥更不易進行藥物開發合作模式,然而,為了分擔成本和風險許多參與計畫製藥企業間互相結成夥伴共同開發藥品,如sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) 抑制劑類藥品。

案例:SGLT2 抑制劑,主要是抑制腎臟對葡萄糖的再吸收,讓葡萄糖直接從尿液中排出因而達到降低血糖的效果而非依靠胰島素的作用。分別由三組藥廠共同開發SGLT2 抑制劑類藥品,禮來與百靈佳殷格翰(Boehringer-Ingelheim, BI)共同開發empagliflozin (Jardiance)、阿斯特捷利康(AZ)與必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb, BMS)共同開發dapagliflozin (Forxiga)後來被AZ收購,以及輝瑞與默沙東(MSD)共同開發ertugliflozin (Steglatro)。

(四) 授權、合併與收購

製藥業將繼續使用更多傳統的外部模式,例如授權、收購和合併。近年來,這些活動的確有增加,並且形成有趣的趨勢。近年來,生物製劑(biologics,例如,抗體、蛋白質和多肽)及相關技術的授權和收購交易急劇增長,甚至超過了小分子藥物,尤其是在腫瘤學領域(Wang et al., 2015)。這與許多大型製藥公司的研發策略轉變,更加專注於以生物為基礎的產品組合相吻合,這種普遍趨勢由多種因素驅動,包括生物製劑技術的普及、某些生物製劑的損耗特性較低(通常是由於比小分子更直接的生物學假設和較少的安全性問題)、更快的上市速度以及價格和專利獲准後的銷售表現仍然穩健。

案例:2019年1月必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb)以740億美元收購賽基(Celegen)與2019年6月艾伯維(AbbVie)以630億美元收購愛力根(Allergan)等。2019年第一季到第三季製藥業百億美元以上的併購交易案,如下:

時間
目標公司
目標公司國家
併購公司
併購公司國家
價值(億美元)
2019.01
賽基(Celgene)
美國
必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb)
美國
740
2019.02
奇異(GE)旗下生物製藥業務 (BioPharma Business)
美國
丹納赫(Danaher)
美國
214
2019.06
愛力根(Allergan)
愛爾蘭
艾伯維(AbbVie)
美國
630
2019.07
艾瑞製藥(Array BioPharma)
美國
輝瑞(Pfizer)
美國
114

四、外部研發模式的比較

由於研發生產力和客戶期望值等問題,製藥行業繼續面臨著根本性的挑戰,為了降低研發成本與創造更多變革性的投資組合,製藥公司透過與學術界的競爭前(precompetitive)合作,培養生物技術初創企業以及主動授權、合併和收購,積極地利用外部創新。圖1為傳統製藥學術合作夥伴關係、學術卓越中心、創新中心、開放眾包、生技共創投資、製藥同行共同分擔風險以及授權與併購等外部創新模式被用於的研發階段。

傳統製藥學術合作夥伴關係、學術卓越中心、創新中心、開放眾包與生技共創投資主要在藥物探索與臨床前試驗階段被使用,而傳統製藥學術合作夥伴關係涵蓋範圍為整個研發階段;製藥同行共同分擔風險與授權與併購主要應用於臨床試驗與產品上市,這是由於臨床二期與三期的費用相當龐大需要找夥伴分擔風險,而藥廠傾向收購有成熟產品上市的企業可以補充產品線。

圖1 各種外部創新模式的主要範圍
資料來源:(Wang, Plump, & Ringel, 2015);本研究自行繪製。

傳統製藥學術合作夥伴關係、學術卓越中心、創新中心、開放眾包、生技共創投資以及製藥同行共同分擔風險等外部研發模式(Wang et al., 2015)的特徵與優缺點之比較,如下:

模式
特徵
優點
缺點
範例
傳統製藥學術合作夥伴關係:一家公司一位研究者
製藥公司與學術單位之研究者合作,製藥公司提供資金或其他資源用以交換研究者的知識與研發成果
關係單純、快速開始、聚焦
個別與特定目的方式、跟其他研究者的交流可能受限、跟其他研究者協調整合的機會將受限
相當多
學術卓越中心
製藥公司與一個或多個大學建立主要協定;在某些情況下,製藥實驗室科學家與學術機構共同本地化促進合作
主要協定使得新合作啟動程序有效率、機構內多名研究者間具協調整合的潛力、經驗豐富的藥物探索科學家共同定位將使得合作更符合藥物探索的需求
通常侷限於頂尖機構、協調卓越中心製藥科學家(外部)和內部研究單位可能具挑戰性、學術單位的研究者有時會簡單處理藥物探索和開發的複雜性、容易受到市場力量的影響如製藥公司監的策略變化和合併與收購
輝瑞---治療創新中心(CTI)、AZ---瑞典卡洛琳學院、嬌生---比利時魯汶大學---英國惠康基金(Wellcome Trust)、 賽諾菲(Sanofi)---美國加州大學舊金山分校(UCSF)、百靈佳殷格翰(BI)---哈佛大學
創新中心
製藥公司建立生物醫學的區域中心以促進學界和生技公司的合作,生技新創公司、引進授權和合併等活動,而每家公司的細節有所不同
與外部合作夥伴進行一站式交易、交易的效率性、先驅優勢
與內部單位的協調與整合還有待觀察
拜耳、嬌生、葛蘭素史克& 默沙東
開放眾包
製藥公司舉辦競賽提供獎助金鼓勵外部科學家送出提案或提出想法,以取得藥物探索的專業知識、工具和試劑(reagent)潛力以便於後續長期合作
無偏見且廣泛擴大、早期藥物探索中具規模且多樣性的解決方案、產生有潛力的非預期成果、低成本結構
眾包所提出的問題敘述通常較不會涉及專有技術,以避免洩漏公司的特定細節
禮來PDD&TDD、拜耳Grants4Targets/Grants4Leads/Grants4APPs、GSK快速追蹤比賽、阿斯特捷利康(AZ)開放創新網路平台、第三方創新網路平台如InnoCentive
生技共創投資
製藥公司提供資金補助和/或資產給生技新創公司
可以結合新創公司的靈活與製藥公司深入藥物探索和開發專業知識、儘早獲得新創公司的產品、有機會影響新創公司的方向朝向製藥公司的需求
高風險、通常需要長期投資與潛藏沒有耐心、可能需要避免被製藥公司過早控制,以免回歸傳統思維
GSK–投資公司Avalon Ventures為多家新創公司提供資金、賽諾菲(Sanofi) –生技新創公司Myokardia (2012年成立)合作開發治療心臟新藥(2014年開始合作但於2018年底終止合作)
製藥同行分擔風險
兩家或更多製藥公司共同開發臨床候選藥物以分擔開發成本
風險分擔可以改善臨床開發失敗的潛在財務損失,由其是晚期階段
在多數情況下,是成本協調整合而非新穎創新
SGLT2 抑制劑類藥品:包含 dapagliflozin (BMS –AZ)、empagliflozin (Lilly–BI)及ertugliflozin (Pfizer – Merck )
AZ:阿斯特捷利康(AstraZeneca),BI:百靈佳殷格翰(Boehringer-Ingelheim),BMS:必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb),CTI:創新治療中心(Centers for Therapeutic Innovation),GSK:葛蘭素史克(GlaxoSmithKline),SGLT2::第 2 型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2),UCSF:加州大學舊金山分校(University of California, San Francisco)。
資料來源:Wang, Plump, & Ringel (2015);本研究整理繪製。

五、外部創新模式對資源成本可能的影響

製藥企業藉由開放創新加入開放外部夥伴關係(依賴顧客或外部知識提供者的合作),以改善他們的競爭力。傳統製藥學術合作夥伴關係、學術卓越中心、創新中心、開放眾包、生技共創投資以及製藥同行共同分擔風險等外部研發模式開放程度不同,其中開放眾包是一種開放取用(open access)的模式。Lee(2015)提出開放模式(開放取用)比封閉模式更有效率加速藥物探索及更少資源讓藥物通過臨床第二期(目標驗證)、三期與上市,雖然一開始的目標發現在開放與封閉模式的資源使用相當,但減少用於複合分子藥物篩選與先導藥物最佳化階段驗證的資源與費用(圖2),並且在接下來每一個階段包括臨床前與臨床驗證都減少了資源成本的花費。

圖2 開放模式可加速識別最佳目標和藥物適應性
資料來源:Lee (2015);本研究整理繪製。

六、結論

在日益競爭的製藥產業如何利用內部與外部創新,尋找一個更具效率與有效的管理程序方法維持研究和製造的完整性,促使藥商與製藥供應鏈業者去調整他們的商業模式,以獲取利潤在市場占有一席之地。製藥企業或研究中心藉由開放創新加入開放外部夥伴關係(外部知識提供者的合作),以改善他們的競爭力。而這種外部開放創新模式,使用開放外部夥伴關係提升競爭力,消除早期目標發現的瓶頸與快速獲取創新能量,使得公司補助可以交叉槓桿化以組織的方式探索醫藥新穎領域,或是可以降低重複與分擔單一機構無法忍受的風險和成本。本文將目前全球製藥大廠所採用的外部創新模式,包括傳統製藥學術合作夥伴關係、學術卓越中心、創新中心、開放眾包、生技共創投資、製藥同行共同分擔風險以及授權與併購等主要用於研發階段、特徵、優缺點與實際案例進行探討,提供製藥企業採用這些模式的參考。

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延伸閱讀