發佈日期:2018-12-18

醫療影像導引治療與複合性藥物之上市審查法規

作者: 王怡惠

政策評析 複合性藥物 美國聯邦食品藥品化粧品法 21世紀醫療法 Combination Products Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 21st Century Cures Act

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一、影像導引治療技術的發展與診治合一

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所稱影像導引治療(image-guided therapy, IGT),指任何借助任何形式的醫學影像所進行的局部治療,目的在辨識標靶、將治療導向靶區、監測手術過程或監測局部反應(Helmberger et al., 2013)。目前常見的醫學影像有磁振造影、電腦斷層掃描、超音波、X光等。隨著分子影像技術的進步,讓臨床上能夠在疾病初期就偵測到人體分子或基因的異常,達到早期診斷、及時治療。而美國生物醫學影像與生物工程研究所(National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, NIBIB)自2010年度起,便開始推動分子影像臨床應用的新技術相關研究計畫。其中結合分子診斷和藥品治療的「治療和診斷合一/診治合一(theranostics)」,是該計畫項下經費挹注的重點。所稱診治合一,指同時攜帶顯影劑和治療藥品的多功能的影像導引藥物傳輸系統(image guided drug delivery, IGDD),透過分子影像技術提供視覺化的診斷結果,引導標靶藥到人體內的特定位置(如腫瘤位置),有助於減少藥品劑量並降低對健康細胞的傷害,藉以提高治療效果(NIBIB, 2010;王怡惠,2016)。正因如此,尤其在腫瘤醫學領域,影像導引藥物傳輸技術研發的重要性也與日俱增。

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Bheemidi, Tiruckovela & Varanasi(2011)指出,相較於開發一款新藥平均高達5億美元、且耗時10至12年,一款新型的藥物傳輸系統的開發經費則平均為2至5千萬美元、3至4年的時間。在新藥研發成本高昂,加上藥品專利保護期限屆滿後的學名藥(Generic Drugs)競爭壓力下,許多藥廠開始轉向藥物傳輸系統產品的研發。目前研發的重點在依藥品特性找出最適當的藥品載體(drug carriers),常見的藥品載體材質有:微脂體/脂質體、微球體、奈米微粒、高分子微膠粒製劑、樹枝狀聚合物、微胞等,不同材質因其特性也各有其優缺點。研發過程中,主要的技術挑戰在克服體內各種的生理屏障(biological barriers),有效率地將治療劑遞送到靶區,同時控制最佳的藥品濃度和劑量。換句話說,研發重點在提高藥品的靶向性、提升控制藥劑釋放效能,將治療藥品有效的導向並集中於人體內目標部分(靶區),同時降低藥品的毒性與副作用(Tandon & Farahani, 2011)。為解決這樣的技術困難,許多研究團隊都投入開發新型的藥品載體與各種控制藥品釋放的製劑技術,而將奈米載體(Nanocarriers)應用於藥物傳輸系統,正是目前的研究趨勢。

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圖1 影像導引治療與藥物傳輸系統

資料來源:Vatset al. (2017);本研究整理繪圖。
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二、診治合一趨勢下,複合性藥物法規監管的難題

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對廠商來說,除技術研發面的挑戰外,醫療產品的上市尚須符合各地監管機關對醫療器材、藥品或生物製劑(biological products)的上市審查法規。當廠商選擇結合兩種以上受管制產品(藥品/醫療器材/生物製劑)時,例如藥物傳輸醫療器材(drug delivery devices)這類型的複合性藥物,究竟應向藥品或醫療器材的審查單位提出上市許可申請,或者應同時提出藥品和醫療器材的兩件申請案,則有疑問。進一步的說,傳統侷限於單一藥品的審查法規架構是否足以因應創新醫療產品的開發,也正是各國藥物監管機關近期法規調適的重點。

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圖2 複合性藥物可能涉及之上市審查法規

資料來源:本研究整理繪圖。
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三、美國法令明文規定複合性藥物

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在歐盟,並沒有複合性藥物這個產品類別,廠商須視產品的主要作用模式,判斷產品屬性為「含給藥裝置的複合式藥品」或「含藥的複合式醫療器材」,分別依據《醫療器材法規》(EU 2017/745)和《人體用醫藥品指令》(2001/83/EC)提出上市審查申請。在美國,針對複合性藥物這類新型態的產品,則明文規定於《聯邦行政規則彙編》21 CFR §3.2(e) (註2),該條文規定複合性藥物(combination products)可能的態樣有:

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  • 1.由兩種或兩種以上之受管制成分所組成,其組成間以物理、化學或其他方式結合或混合,並以單一實體生產者。簡言之,即以藥品、醫療器材、生物製劑三者中任兩者以上所組成之單一產品。
  • 2.兩種或兩種以上之醫療產品,包裝於單一包裝或包裝成一個套組。包括藥品和醫療器材組合、醫療器材和生物製劑組合、生物製劑和藥品組合。
  • 3.雖為單獨包裝之藥品、醫療器材、生物製劑,但該產品之用途或效能(適應症)需搭配另外一個已核准之特定藥品、醫療器材、生物製劑複合使用。此時,該已核准之產品的標籤亦須隨之變更,以反映其適應症範圍、劑型、強度、監管途徑或劑量之顯著改變。
  • 4.任何單獨包裝之臨床試驗所使用的研究用藥品、研究用醫療器材、研究用生物製劑,根據其產品標籤,只能搭配另外一種特定之研究用醫療產品使用,以達其預期之用途或效能。
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因國會通過《醫療器材使用者付費與現代化法》(Medical Device User Fee and Modernization Act of 2002, MDUFMA),美國2002年於USFDA轄下新設複合性藥物辦公室(Office of Combination Products,以下簡稱OCP),並於2011年4月發布產品屬性分類判定申請指引(How to Write a Request for Designation )。當廠商對產品的屬性有疑問時,得向OCP提出產品分類申請(Request for Designation, RFD)。OCP收案後,則會依據所謂的「主要作用模式(primary mode of action, PMOA)」進行產品屬性的鑑定,決定該產品的屬性為醫療器材、藥品或生物製劑,再分給「醫療器材暨放射醫療中心(CDRH)」、「藥品評估暨研究中心(CDER)」、「生物製劑研究暨評估中心(CBER)」,或由某一單位主導並會同其他單位進行合作審查,以確保此類產品上市前法規審查的效率。據統計,2015年OCP分案的數量以藥品為最(185件),其次為醫療器材(185件)、生物製劑(39件)(USFDA, 2015)。

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圖3 美國針對複合性藥物屬性的判定流程

資料來源:本研究整理繪圖。
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所稱「主要作用模式」,指「藥物作用模式中可達到預期治療效果或效能之主要作用機轉或工作原理。複合性藥物若主要藉由藥品作用達到預期治療效果或效能者,該複合性藥物之主要作用模式為藥品;若主要藉由醫療器材作用達到預期治療效果或效能者,該複合性藥物之主要作用模式為醫療器材」。因此,產品送審時,會由權責單位(OCP)依複合性藥物達到療效之主要機轉或原理(主要作用模式),判定產品管理屬性(藥品或醫療器材),指定主要的審查單位。決定主要作用模式後,廠商則須符合有關藥品(21 CFR §§200-599)、生物製劑(21 CFR §§600 - 680)、醫療器材(21 CFR §§800 - 898)的規定,例如藥品須循新藥臨床試驗申請程序,醫療器材須循臨床試驗用醫療器材豁免申請程序等。

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圖4 美國複合性藥物監管架構

資料來源:本研究整理繪圖。
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四、美國《21 世紀醫療法》第3038條

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因應複合性藥物的趨勢,美國國會於2016 年底通過《21 世紀醫療法》(21st Century Cures Act)第3038條亦明文規定複合性藥物創新(combination product innovation)。根據該法第3038條,USFDA應著手改善複合性藥物的法規監管,並建立各法規審查單位間的橫向協調整合機制(USFDA, 2017)。爰此,USFDA隨之修訂《聯邦食品藥品化粧品法》中有關複合性藥物的規定(21 U.S.C. §353(g))。觀察《21 世紀醫療法》第3038條的規範重點有(Shapiro& Karst, 2016;Cumming & Mathewson, 2017):

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  • 1.第3038條規定大致承襲USFDA過去頒布與複合性藥物有關的指引內容,因《21 世紀醫療法》的通過,讓USFDA過去的指引文件(Guidance)提升到法位階。
  • 2.重申USFDA指引所揭示的「依主要作用模式決定主導審查單位的管理模式」,並允許廠商得將複合性藥物分為醫療器材和藥品兩個申請案,除非USFDA認為應以同一件申請案處理為宜(21 CFR §3.4(c))。
  • 3.在進行主要作用模式的判斷時,不得僅依產品在人體內產生化學作用(chemical action)即判定為藥品,或產生生物作用(biological action)即判定為生物製劑。但該條文並未進一步說明OCP需要哪些額外證據作為判定的依據。在這種情況下,則可能適用21 CFR §3.4(b)規定,即由OCP確認現行三個審查單位中是否有類似規範,或哪一個單位最適合處理該產品之安全性和有效性問題。
  • 4.當申請者不認同OCP的產品屬性判定時,依法得要求OCP提出判斷的理由和科學依據,申請者並得向OCP提議進行證明產品主要作用模式的研究試驗(study),證明其產品主要作用模式是藥品、醫療器材或生物製劑,OCP則須依廠商的研究試驗結果重新判定產品屬性。但對廠商而言,更重要是的產品判定後的上市許可和查驗登記程序。若須額外投入成本和時間進行主要作用模式的研究試驗,當然會延遲產品的上市審查時程。故,新法雖賦予廠商不認同OCP判定時的救濟管道,但實際成效如何,還有待時日觀察。
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隨著含藥醫療器材的開發趨勢,美國《21世紀醫療法》第3038條某種程度解決了複合性藥物申請上市的棘手問題。根據該法第3038條規定,審查單位對於含已獲核准上市藥物的複合產品,在進行新產品上市審查的風險評估時,得要求廠商針對產品複合後所增加的風險與效益提出必要的數據或資訊;此外,審查單位並應將已獲核准上市藥物的安全和有效性相關證據納入考量。從條文文字來看,審查單位重視的是新成分和複合後新使用方法所增加的風險,即免除了廠商重新對已獲核准藥物之安全和有效性的證明責任,適度減輕廠商在上市法規審查程序中的負擔。

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五、結論

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針對創新複合性藥物應以藥品或醫療器材列管的難題,乃各國主管機關當前法規調整的重點,我國衛生福利部在參酌美國聯邦法規後,於2016年也發布了《複合性藥物判定要點》。查我國要點內容,大抵與美國聯邦法規相同,亦揭示食品藥物管理署應成立複合性藥物專案小組,並依主要作用模式判定產品管理屬性及指定主要管轄業務單位。而對廠商而言,各國的規範模式不同,也增加醫療產品在國外上市法規遵循的困難。鑒於結合藥品和醫療器材的複合性藥物已是目前研發的趨勢,建議未來應持續關注國內外針對複合性藥物的法規動向,以利提供我國創新醫藥產品研發者法規遵循的參考。

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註1:本文所稱藥物,係指藥品(drugs)及醫療器材(medical devices)。但,針對drug delivery systems(DDS),國內中譯普遍為藥物傳輸系統(衛生福利部2016年公告修正之藥品安定性試驗基準參照),故本文從之。另,參酌我國行政院衛生署食品藥物管理局(TFDA)之名稱,將USFDA中譯為美國食品藥物管理局。

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註2:美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, USFDA)係美國藥物之主管機關,其管理藥物的法律依據為《聯邦食品藥品化粧品法》(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act,簡稱FD & C Act),依據《聯邦食品藥品化粧品法》授權,並於《聯邦行政規則彙編》(Code of Federal Regulations, CFR)第21篇明定藥物的細部管制規範。

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註3:本篇文章摘取自創新醫療器材商品化及推廣規劃計畫研究成果「醫療影像導引治療專利分析與歐美法規觀測報告」。

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參考文獻

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