發佈日期:2017-11-17

醫療器材的新趨勢—「伴隨式體外診斷器材」

作者:王怡惠

政策評析 伴隨式診斷 診治合一 個人化醫學 精準醫學 Companion Diagnostics(CDx) Theranostics Personalized Medicine Precision Medicine

文章圖片所有權: https://goo.gl/dkB4Do ,Created by National Cancer Institute (NCI)
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一、前言

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借助科學家在生物標記方面的研究成果,「伴隨式體外診斷器材」已成為診斷器材開發項目下熱門的話題,也促成了治療藥品(drug)和診斷器材(device)聯合開發的新趨勢。但開發廠商最為關心的議題,除共同研發計畫在臨床試驗的流程設計上有其複雜性外,在法規適用上也有疑慮:上市審查程序、產品標示等規範要求,是否不同於一般的體外診斷醫療器材?

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鑒於生醫產業為我國政府5+2產業創新政策的重要計畫之一,而醫療器材為生醫產業中相當重要的一環,係政府極力培植之關鍵性產業,本文擬針對醫療器材下「伴隨式體外診斷器材」的興起背景,尤其是「伴隨式診斷」與個人化醫療、生物標記、基因體學等概念之關聯加以說明。另,觀察美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)已發布相關指引,旨在協助廠商釐清藥物研發創新發展的挑戰和法規疑慮,亦可供我國推動醫療器材產業發展之參考。

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二、基因體學研究的進展,開啟個人化醫學的新時代

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20世紀中葉,科學家觀察到個體對藥物反應的差異,讓許多研究集中在找出對藥物代謝和反應變異起作用的關鍵酵素(keyenzymes),進而帶動了藥物基因體學(pharmacogenomics)。同時,借助於基因檢測技術與醫學影像(medical imaging)、計算生物學(computational biology)等科學的快速發展,研究人員有能力研發出新的診斷技術和藥物,提供臨床上依患者的狀況和需要進行更精準、更有效率的客製化治療,賦予「個人化醫學」新的意義與希望(FDA, 2013)。

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(一)「生物標記」研究的重要性

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長年投入生物科學研究所累積的能量,也為臨床醫學取得重大進展。迄今,研究人員已發現數百個涉及人類疾病的基因變異(gene variations)。科學家在藥物基因體學的研究成果,讓臨床上有能力對人類基因特徵進行分析,透過基因變異影響的檢測,進一步釐清藥物在不同人體間的藥物代謝等反應。這些在不同個體間獨特的基因、生物化學和分子的特徵,即被稱作為「生物標記(biomarkers)」(FDA, 2013)。

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Strimbu & Tavel (2010)提到,在美國國家衛生研究院生物標記定義工作小組(US National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group)的定義下,「生物標記」係指「透過客觀的測量和評估後所得的生物特徵,是一種可用來評估正常生理活動、發病過程,或因治療介入所引起藥理反應的指標」。相較於「症狀(medical symptoms)」指的是患者對於健康或疾病的主觀感受,生物標記則是透過精準、可重複測量方法所偵測到的客觀指標,舉凡簡單常見的脈搏或血壓測量,到須透過實驗室進行更為複雜的血液和其他組織檢測,都是為了偵測生物標記的例示。

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尤其在腫瘤治療上,常見透過檢驗試劑的分析,判斷患者身上是否存有可預測性的生物標記特徵(predictive biomarker signature),包括基因突變、蛋白質體或細胞表面抗體的變異等。特定的生物標記會直接影響患者對治療藥物的免疫反應 (Nicolaides, O’Shannessy, Albone & Grasso, 2014)。因此,對臨床治療來說,最關鍵的課題是找出對治療有意義的生物指標,證實生物指標和藥物療效間的關係(Strimbu & Tavel, 2010)。

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鑒於生物標記的重要性,我國亦推動相關科研計畫,以期找出具臨床應用價值之新生物標記。例如,中央研究院106年度的預算重點項目有「鑑定慢性感染疾病與癌症相關的生物標記」(行政院,2017)。另,由「財團法人國家衛生研究院」執行的「醫衛生命科技研究綱要計畫(106 ~ 109)」,106年度工作重點亦涵蓋「…篩選出癌症生物標記,以發展新的診斷與治療標的」,目標都在篩選出具疾病診斷或治療潛力的生物標記(財團法人國家衛生研究院,2017)。

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簡言之,生物標記可作為評估藥物在人體作用反應的客觀指標,藉診斷結果協助醫師的用藥決策,即選擇合適藥物、合適劑量、用藥時機和適用患者(right drug, at the right dose, at the right time, for the right person)。正因如此,美國食品藥物管理局(FDA)強調生物標記的研究是個人化醫學發展不可或缺的一環(FDA, 2013)。

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(二)以診斷試劑偵測患者的生物標記

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臨床上為了檢測患者個體間生物標記的差異性,常見的方法是透過診斷醫療器材(例如:體外診斷試劑、影像診斷器材)。舉例來說,凝血藥物Warfarin的代謝率隨患者的CYP2C9基因表現而有不同,因此,若能透過診斷試劑進行基因檢測,便能協助醫生選擇或調整對患者最適當的藥物劑量(Agarwal, Ressler & Snyder, 2015;Satanove,2016)。又,不同於傳統的乳癌藥品,第4期乳癌標靶藥物「賀癌平(Herceptin)」的作用機制,主要是針對乳癌細胞中有Her2基因表現進行相對性抑制,因此,需要先利用診斷試劑確定患者的腫瘤細胞有Her2基因表現,才能因人施藥。

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三、藥物研發新趨勢:「伴隨式診斷器材」的興起和藥物聯合開發的新模式

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雖然臨床上已有Her2基因檢測方法,但Her2的檢測若採不同方法或在不同實驗室進行,都可能出現不同的結果,從而增加治療上的風險。為解決這個問題,製藥公司基因科技(Genentech)與醫療器材廠商Dako合作研發診斷器材「賀癌寧HercepTest」,目的在標準化試驗的進行,降低不同實驗室操作上的差異(Gilham, 2002)。

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在文獻討論上,美國食品藥物管理局(FDA)於1998年9月25日同時核准「賀癌平」及「賀癌寧」上市,對藥物開發而言頗具指標性意義,並稱其為「伴隨式診斷」的首件/關鍵案例(Gilham, 2002;FDA, 2013; FDA, 2016;Satanove, 2016)。

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所謂的「伴隨式診斷(companion diagnostics, CDx or CoDx)」,係指提供臨床選擇治療方案所需資訊的診斷器材。例如「賀癌寧」就是一種搭配特定藥品「賀癌平」的「伴隨式診斷醫療器材」。在用藥前,須先透過賀癌寧等診斷器材,檢測患者是否帶有特定的基因表現,進而協助醫師判斷賀癌平對該患者是否安全、有效。

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在各國個人化醫學政策的帶動下,「伴隨式診斷(CoDx)」成為近來熱門的開發項目。尤其對個人化的癌症治療,「伴隨性診斷」除可提供腫瘤藥品開發過程的可預測性、加速藥品開發的過程,此外臨床上許多癌症標靶藥物的使用,也是依「伴隨性診斷」的結果來評估標靶藥物的適藥性,顯見其發展之前景(Olsen & Jørgensen, 2014;Agarwal, Ressler & Snyder, 2015;FDA, 2017)。

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(一) 伴隨式診斷的興起背景

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根據Naylor & Cole ( 2010),1990年代「體學(omics)」概念的興起,帶動了基因體學、蛋白質體學和生物資訊學(bioinformatics)等新技術,加上在開發生物標記所累積的研究能量,政府計畫也開始鼓勵將新興科技導入藥物開發的商業應用。另一方面,新藥開發過程不斷增加的成本、重磅藥物研發模式(blockbuster model)的衰退,讓製藥公司面臨了轉型的壓力。加上個人化醫學的趨勢與市場上對客製化藥物的需求,也促使製藥公司必須採取不同於以往的研發策略,將研發重點轉為以基因型表現為依據的治療產品。而「伴隨式診斷」作為提供生物或臨床上資訊的工具,無疑節省了藥商開發過程的時間和經費,可以更有效率地研發出次世代的新藥。從相關產業的快速興起,例如診斷工具、基因檢測技術等產品和服務提供者的增加,都證明了「伴隨式診斷」對新藥研發過程的重要性。在前述種種背景下,不但為診斷器材廠商帶來新商機,也使得藥品結合「伴隨式診斷」的聯合開發模式成為新趨勢。

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(二)美國食品藥物管理局(FDA)相關指引和草案

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然而,隨著越來越多藥品的安全和效能,須取決於診斷器材的結果,診斷器材若無法提供精準的測試結果,將誤導醫師選擇對患者無益、甚至會產生不良反應的藥品。尤其當診斷試劑不只是醫療決策的參考依據,甚至成為醫師用藥的先決條件時,如何確定器材的安全和效能?如何將「伴隨式診斷器材」納入藥品的開發和臨床試驗設計的流程?便是法規制定者關切的重點(Olsen & Jørgensen, 2014)。

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作為美國醫療產品主管機關的FDA,其法規動態一直以來是其他國家關注的焦點。有鑑於「伴隨式體外診斷器材(companion IVDs)」已成為醫療產業近年來熱門的議題,也是落實美國「精準醫學」政策的關鍵,FDA亦致力於研議適時的法規。

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早在2005年,美國FDA便著手研擬聯合開發的規範標準,並發布「藥物和診斷器材聯合開發概念性文件」,FDA雖強調該文件只是初步的草案,但已成為藥品和診斷器材聯合開發策略的指標性文件(FDA, 2005;Olsen & Jørgensen, 2014)。

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爾後,為協助釐清上市審查程序、產品標示等規範要求的疑義、增加聯合開發的成功機率,美國FDA於2011年7月針對「伴隨式診斷醫療器材」發布指引草案,歷經3年討論,於2014年8月公布「伴隨式體外診斷醫療器材指引(Guidance on In Vitro Companion Diagnostic Devices)」,並於2016年7月15日再度發布「伴隨式體外診斷醫療器材與治療產品聯合開發原則草案(Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product)」,目的都在協助「搭配特定治療產品的體外診斷器材製造商」與「以診斷器材結果為先決條件的治療產品藥廠」同步取得藥品和器材的上市核准。

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(三)伴隨式體外診斷醫療器材和聯合開發的定義

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根據美國FDA指引,「伴隨式診斷(companion diagnostic, CoDx)」是醫療器材的一種,通常是「體外診斷醫療器材(in vitro diagnostic device, IVD)」或「影像工具(imaging tool)」,作用是提供患者對特定治療藥品或生物製劑反應的資訊,以確保治療產品的安全和效能。2014年指引更明確將「伴隨式診斷」定義為「是確保治療產品安全和效能不可或缺的體外診斷醫療器材」(FDA, 2014;FDA, 2017)。因此,在指引的定義下,「伴隨式診斷」不只是協助醫師進行治療決策的工具,也是用藥的先決條件(essential)。

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因「伴隨式診斷器材」也是一種「體外診斷醫療器材(IVD)」,自當符合醫療器材的相關法令(如標示label),以及法規上對臨床試驗的要求。舉例來說,「伴隨式診斷器材」通常會被認定為高風險的第三級醫療器材(Class III),因此,廠商依法便須進行診斷器材的「分析確效性(analytical validity)」、「臨床確效性(clinical validity)」和「臨床應用性(clinical utility)」等臨床試驗;另,法令規定第三級醫療器材須向美國FDA提出上市前審查(Premarket Approval, PMA)申請。

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FDA指引強調,既然「伴隨式體外診斷器材」是用藥的先決條件,為確保醫療產品的安全和效能,雙方在聯合開發案中自當符合既有法規對醫療器材及藥品的要求。此外,為發揮治療產品所標示的療效(適應症),器材和藥品應同步取得上市核准,故除有例外情況,在配套的「伴隨式體外診斷器材」未通過上市前審查(PMA)或取得510(k)許可前,原則上不會通過治療產品的上市核准。

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但,在聯合開發模式下,原本獨立進行之藥品(drug)和診斷器材(device)的臨床試驗,如何並行、接軌,俾利同步取得上市核准?美國FDA在2016年發布的指引草案,用意便是對外揭示聯合開發的原則。從圖1可見,聯合開發案的成功機率,很大程度上取決於生物標記分析研究的可信度。更具體的說,在藥品的研發過程,成功的關鍵在尋找有效的生物標記,亦即同步進行生物標記檢測的確效(分析確效性、臨床確效性和臨床應用性),研究團隊須對病理學和藥物作用機制有相當程度的掌握(FDA, 2005;Olsen & Jørgensen, 2014)。

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圖1 藥品和伴隨式診斷器材聯合開發流程
資料來源:Olsen & Jørgensen(2014)

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此外,指引提到,伴隨式體外診斷器材與其搭配的治療性產品,原則上不會構成美國「聯邦行政規則彙編」21 CFR 3.2(e)規定的「複合性產品(combination product)」,因此,產品在送審時,除非經「藥品評估暨研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)」、「生物製劑研究暨評估中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)」或「醫療器材暨放射醫療中心(Center for Devices and Radiological Health, CDRH)」建議,否則申請人無須直接向「複合性產品辦公室(Office of Combination Products, OCP)」請求確認是否構成複合性產品。但2014年指引並未特別說明不構成複合性產品之理由,僅強調不論是否構成複合性產品,都不影響各該權責單位對不同客體的法定審查權限(FDA, 2014)。

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事實上,針對創新複合性藥物應以藥品或醫療器材列管的難題,乃各國衛生主管機關當前的挑戰,我國衛生福利部參酌美國聯邦法規後,於去(2016)年發布複合性藥物判定要點。在醫療產品不斷創新研發的趨勢下,此議題亦值得關注。

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四、診治合一(theranostics)

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在進行伴隨式診斷相關文獻的探討時,常出現另外一個關鍵字”theranostics”。”theranostics”是由”therapy”和” diagnosis”組成的複合詞,按字面文義即「治療加診斷」,或稱「診治合一」。

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圖2 診治合一概念
資料來源:本研究繪圖。

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針對「診治合一(theranostics)」,查美國政策文件,首見於美國NIH轄下「生物醫學影像與生物工程研究所(National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, NIBIB)」的2010年預算案(NIBIB, 2010)。

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預算案提到,傳統的放射影像技術,尚無法有效地在疾病早期階段就檢測出人體最細微的變化,許多疾病的診斷,要等到病灶的形態出現很大的改變,也就是有嚴重的病癥出現後,才有辦法透過醫療影像等技術加以偵測。不過,在分子醫學提升醫療影像技術的成果下,透過分子影像技術(molecular imaging technology)的進步,讓臨床上得以在疾病初期就偵測到人體分子或基因的異常,達到「早期診斷、及時治療」。美國生物醫學影像與生物工程研究所自2010年度起,開始推動「分子影像臨床應用的新技術」相關研究計畫。其中,結合分子診斷和藥品治療的「診治合一」,是該計畫項下經費挹注的重點。所稱「診治合一」,指同時攜帶顯影劑和治療藥品的多功能影像/藥物傳輸系統,透過分子影像技術提供視覺化的診斷結果,引導標靶藥物到特定的位置(NIBIB, 2010)

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但觀察文獻,對於「診治合一」和「伴隨式診斷」的名詞定義卻未有一致。有認為兩者是同義詞,只是美國FDA指引正式採「伴隨式診斷」(Olsen & Jørgensen, 2014;Vatset al., 2017)。也有認為,「診治合一」是「伴隨式診斷」分類下的一種,例如賀癌寧檢驗試劑就是「診治合一」的例示(Agarwal, Ressler & Snyder, 2015)。相反的,有主張,「伴隨式診斷」在技術發展上屬於中期階段,「診治合一」相較下是新的概念,乃未來技術的研發重點(Bolognesi, Gandini, Prati & Uliassi, 2016)。

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借助被稱為「診治合一」的單一載體,將診斷用顯影劑和治療藥品遞送到人體內的目標位置,這種新型態的「診治合一醫學(theranostic medicine)」,因涉及奈米粒子(nanoparticle)等技術的應用(Vatset al., 2017),故法規上是否有不同的注意面向,也值得後續探討。

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五、結論

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以生物標記作為疾病診斷關聯指標的科研成果,帶來了診斷技術的改善,協助醫師選擇對患者最佳的治療產品。若患者經由檢測欠缺對應的生物標記,即意味著特定藥物對該患者應不具療效。對患者而言,不但可免於無益的藥品治療,同時可儘快尋求其他療程。對醫療保健體系來說,也可節省相當可觀的醫療成本(Nicolaides, O’Shannessy, Albone & Grasso, 2014)。

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而為找出生物標記的差異,則須借助「體外診斷醫療器材」。舉例來說,凝血藥品Warfarin的代謝率隨患者的CYP2C9基因表現而有不同,因此,若能進行基因檢測,便能協助醫生選擇或調整對患者最適當的劑量(Satanove, 2016)。又如「賀癌寧」是一種用來確認患者的腫瘤細胞是否有HER2基因異常表現的檢測試劑,以利區分出標靶藥物「賀癌平」的適用患者,故又稱為「搭配藥物賀癌平的伴隨式診斷試劑」。

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在美國FDA指引的定義下,「伴隨式診斷」是選擇合適藥物、合適劑量、用藥時機和適用患者的先決條件,這也正是精準醫學追求的目標。當前在精準醫學政策的帶動下,「伴隨式體外診斷器材」已成為診斷器材開發項目下熱門的話題。

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但,隨著診斷醫療器材的技術創新和實務上聯合開發(codevelopment)的新趨勢,開發廠商最關心的議題,除了如何同步規劃「伴隨式診斷器材」納入特定標靶藥品的開發和臨床試驗的流程外,法規適用疑慮上,便是和傳統體外診斷器材的臨床試驗、上市查驗登記流程是否不同。

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美國FDA的指引強調,為確保產品的安全和效能,「伴隨式診斷醫療器材」仍應遵守既有臨床試驗、上市審查及標示等法規。同時,因「伴隨式診斷醫療器材」設計上是與特定藥物配對,故在進行聯合開發時,有鑑於美國21 CFR 3.4(c)規定,藥品、生物藥品,或醫療器材各自有上市前審查程序,審查權限依法分屬不同權責單位(CDER, CBER和CDRH),考量聯合開發的複雜度較高,為同步取得上市核准,廠商應與各該產品的審查單位保持密切合作。

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再者,「伴隨性診斷」和其「搭配藥品」的聯合開發,雖有助於縮短醫療產品的研發時程,是實現精準醫學的核心,但Luo, D. et al.(2015)指出,當兩邊廠商開發產品的誘因不一致時,不同廠商間合作的意願與模式也受影響。在美國,至今不超過40件核准上市的「伴隨性診斷器材」,顯示伴隨性診斷在個人化醫學趨勢下雖有發展潛力,但目前臨床應用仍有限。究其背後原因,與聯合開發吸引不同利害關係人投入研發的誘因、同步研發的複雜程度有關。

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故我國在推動醫療器材和個人化醫學等政策時,若以伴隨性診斷為醫療器材的執行重點,建議應先盤點聯合開發中影響不同利害關係人的因素,例如診斷試劑廠商選擇開發僅能用於特定藥品的伴隨性診斷,其與藥品開發公司間的合作模式(如專利佈局),則值得持續探究(Satanove, 2016)。

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