發佈日期:2017-10-16

3DP於口服劑型及藥物遞送的創新應用

作者:洪長春

專利資訊 3D列印 口服劑型 藥物遞送 活性藥物成分 3DP Oral Dosage Form Drug Delivery API

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一、前言

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口服劑型藥物通常是以藥片或藥丸為優選載體。然而,某些情況下不希望使用藥片或藥丸。例如患有喉部炎症或食道管病症的患者可能會吞嚥困難;小孩子也經常發現難以吞服藥片或藥丸,雖有替代的液體藥物,例如糖漿劑。然而,液體藥物本身劑量較不精確,並且在對幼兒口服時,容易溢出而損失藥物。

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口服藥物遞送(Drug delivery)顧名思義是將藥物吞入消化系統,藉由吸收的方式攝取藥物分子,並且以不會受到腸胃道蛋白質、pH值破壞的方式直接輸入血液中造成藥效。不過當前藥物遞送技術的問題之一是缺乏精確性,尤其是包封藥物釋放速率的精確度不足,導致必須要求患者在一天中的指定時間服用藥物。另外有些身體區域,例如眼腔(ocular cavity)部位藥物不容易接近,必須設計延長藥物遞送時間,使藥物的活性成分釋放能與晝夜節律一致的劑量形式。如此,才可減少患者服用藥物的次數,消除患者必須依從性的問題。

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目前製備口服劑型(Oral dosage form,ODF)最常見的方法之一是使用模具和壓機,將粉粒壓製成所需的形狀。壓製的粉粒通常包括一種或多種活性藥物成分(API),藥物賦形劑(可食用惰性物質)和幫助在壓製完成後將片劑保持在一起的物質(粘合劑)。粉粒顆粒在壓製之前用塗層包覆,或者在壓制之後整個片劑周圍包覆塗層。此方法便宜並且適用於許多藥物,不過片劑的內部組成可能不均勻,且無確定的設計,API在片劑的詳細分布無法控制。因此,本文以Aprecia Pharmaceuticals公司的一系列專利佈局為例,說明口服劑型製備及藥物遞送的創新方法,解決傳統壓製的劑型所面臨的問題。

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二、製備口服劑型及藥物遞送的新技術--3DP

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3DP全名為Three-dimensional printing,1989年美國麻省理工學院(MIT)開發出一種粉粒-流體3DP的快速成型技術。該技術使用一種水性流體,採用獨特,專利保護製程(US5204055)聯結多層粉粒在一起創建一系列產品,並以3DPTM為商標名開發出3D列印機。Aprecia Pharmaceuticals獨家取得MIT藥業權的3DP製程授權。3DP由Sachs等人於美國專利US5204055和Cima等人於美國專利US5490962和US5518680中描述使用散佈粉粒和將粘合劑沉積到粉粒床上的過程。合適的製造裝置包括連續噴墨列印頭和按需(按照需要)噴墨(drop-on-demand,DOD)列印頭。簡而言之,3DP是使用連續噴射或按需噴墨列印頭將流體液滴列印到順序沉積的粉粒層之選定區域來產生固體物體(如圖1所示)。每層產生是在粉粒床表面上鋪展薄的粉粒層。可調整粉粒高度之活塞(26),具有動力輥輪(14)輸送粉粒到接收平台。然後,輥輪掃過粉粒進料圓筒的表面(16),並沉積一薄層在接收平台。當輥輪被帶回到原始位置時,粉粒進料活塞下降,以防止粉粒任何反向輸送。

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圖1 3D列印製造藥劑的過程示意圖
資料來源:US6454811

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三、口服劑型的創新應用

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理想的口服給藥固體劑型是能夠快速分散在口中,不需要很大的吞嚥力。幼兒服用時可降低排斥的可能性,尤其是治療癲癇症患者之口服劑型,在極少的體液接觸後快速分散劑型,90秒內隨著一種或多種API的釋放而崩解,並且劑型在合理的時間內其組成和結構上表現出硬度和脆性的穩定性,提供商業上可接受的保質期至少約一年。美國US9114072專利發明人發現,3DP適合於快速分散的製備,能在宏觀結構內構建複雜微結構特徵的能力,允許在載體內製造中空空間,例如孔洞和通道。使用3DP技術(如圖1),應用電腦輔助設計(CAD)在順序層壓過程中構建固體劑型。本專利發明揭示至少一種API固體基質的快速分散劑型,固體基質包含藥學上可接受的賦形劑粉粒(小分子或聚合物)及水溶性粘合劑液體;粉粒可允許API鬆散地包裹在多孔結構中,粘合劑液體的溶劑蒸發時粘合劑會固化,使粉粒顆粒彼此結合而形成固體。

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3D列印製備口服劑型有幾個缺點,一個是3DP列印之劑型表面與傳統製造的壓片劑相比粗糙度較高,因此比劑型光滑表面更難吞嚥,並且粗糙表面易碎,在處理期間顆粒容易脫落。另一個缺點是當API以包含在粘合劑液體而分配沉積到藥物賦形劑粉粒上時,多少API遞送到劑型中也受到限制。通常粉粒散佈的總體堆積密度大約是50%固體和50%空隙,這種堆積密度產生的劑型只能至多50%體積比的API。因此,仍然需要一種消除劑型之空隙空間或將空隙空間減小到所需程度的技術;允許更大的API加載同時維持劑型的內部架構,提供口服劑型在商業上可接受的表面光潔度。美國US7931914專利揭示出一種改進3DP的單軸壓縮製程(如圖2),將壓縮前片狀3D列印製品(660)放置於具有模具(620)的套筒(630)內,施加壓力(P)在一壓頭上(640)擠出製品通過模具,最後製得壓縮後的劑型(670)。此方法可提供具有設計的內部結構及完全緻密的口服劑型,並且與現有3DP口服劑型相比增加API的負載。

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圖2 單軸壓縮的壓機及壓縮前的片狀3D列印製品和壓縮後所得的劑型
資料來源:US793191

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四、口服藥物遞送的創新應用

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控釋藥物遞送中至少存在兩種重要的物理機制,即擴散和侵蝕。擴散涉及當劑型表面未被去除時,劑型內部的API通過劑型表面,以擴散控制劑型為例,常規製備口服劑型是用壓片(tablet pressing),然後用釋放阻擋塗層塗佈。此塗層對水和胃液是可滲透的,但不溶於這些液體。 患者攝入此劑型導致水滲透此塗層膜並開始溶解在片劑內部的API。 然後,溶解的API能夠擴散經過此塗層進到患者的消化系統中。擴散控制劑型之自然釋放曲線是釋放的API累積量與自釋放開始後時間的平方根成比例,即Q=k*t0.5。這種劑型的釋放速率是該函數的導數(derivative),即:r=k′*−0.5,其釋放速率是隨時間降低,雖然擴散控制劑型之表面積基本上是恆定的,但劑型內的API會因濃度降低而使API擴散的驅動力隨著釋放進行而減小;另一種侵蝕涉及從劑型表面物理去除物質而發生API的釋放,例如在體液中溶解或降解。侵蝕控制劑型當以均勻的組合物製備時,其釋放速率與劑型的瞬時表面積成比例,表面積隨時間推移變得更小,因此API釋放速率隨著釋放的進行而變得更慢。對於兩種控制劑型的過程,通常趨勢是釋放速率隨時間推移而降低。

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最佳的API釋放曲線一般是需要零級釋放,即相對於時間是恆定的API釋放速率。API以恆定速率遞送到患者身體以便保持血液中API濃度的恆定及維持治療的有效性,這對於患者血流中短的半衰期API特別有用。有些藥物治療是期望耐受性的API遞增釋放,即釋放速率開始相對較低,然後在釋放過程中增加,這種劑型API的實例是用於治療心絞痛(angina)的硝酸鹽類藥物或用於H2受體阻抗劑(H2 antagonist),因為它們在胃腸道的上部比在下部更容易被身體吸收;相反地有些劑型是期望API釋放速率開始時是相對較高,然後在釋放過程中減少,即所謂遞減(decreasing)釋放。遞減釋放適用於API需要初始高劑量,然後較緩慢釋放。這種治療類型的實例是關節炎的API,最初需要高血液水平的API以消除晨間疼痛和僵硬,然後是較低水平以保持患者在白天不疼痛。

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傳統劑型很難獲得真正的零級釋放,更不用說其他期望的遞增釋放或遞減釋放。美國US7820201專利揭露出劑型中API濃度的空間變化,包括嵌套區域(nested regions)及應用3D列印製造(如圖1)這種劑型的方法。另外專利也提出設計這些劑型的方法,包括可以基於均勻濃度劑型的簡單實驗來預測API濃度非均勻分佈的釋放曲線。圖3所示為此劑型嵌套的內部區域,從圓柱的彎曲表面釋放的圓柱幾何形狀;圖4是圖3沿線7-7的橫截面的示意圖,可看出五個離散嵌套區域的最外層到最內層,API的區域濃度是趨於增加或減少,且每個區域具有一個或多個壁厚度及外部尺寸,610及612為劑型之端蓋。

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圖3 嵌套的內部區域
資料來源:US7820201

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圖4 圖3沿線7-7的橫截面示意
資料來源:US7820201

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目前擴散控制劑型涉及多個製造過程,一個過程是內部製造(核心),另一個過程是應用塗層或釋放屏障(殼層)來控制釋放。例如在已經形成劑型的外側周圍生成液體層並乾燥後作為釋放屏障,或者通過流化床塗佈。這涉及兩種顯著不同類型的多步驟製造順序及使用不同的原材料。另外應用3D列印製備擴散控制劑型的外殼是不太可能,因為孔隙度存在之故,基本上劑型的外殼必須沒有缺陷和孔隙,然後才能引入或產生可受控制量的孔隙率或擴散率。因此,希望能夠應用3D列印之單一過程製造擴散控制劑型,即同時製備核和殼兩者。期望提供以粉粒為主製造固體劑型的方法,實現不同於核性質的殼特性,能夠經由殼擴散來精確控制API釋放的外殼,並且經過簡單調整製造過程中使用的粉粒組成來調節劑型釋放曲線的時間尺度,期望能夠提供幾乎為零級的釋放曲線。美國US8465777專利揭示3D列印單一過程製備含核- 殼單元(100)之劑型(如圖5),外殼(120)包含不滲透性及疏水性的釋放阻擋聚合物(230)(如:Kollidon)及其連續相(290)以及分散於其中親水性的釋放調節聚合物(240/250)及選擇性增塑劑(plasticizer),基本上殼層是連續的,且當乾燥時無洩漏之路徑,但當釋放調節聚合物暴露於水或體液時則其會形成凝膠,允許水溶液擴散經過(如路徑280b);核部分(110)則包括不含API的緩衝區,此區介於殼和核中心部分之間(未顯示於圖6),核中心部分則以吸收API的釋放調節聚合物顆粒(如羥丙基甲基纖維素, HPMC)形式存在於核內,因此會有遍及分佈的孔洞。利用調整兩種類型聚合物的比例及緩衝區的調節可以來控制劑型API釋放曲線的時間尺度。

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圖5 一單位或劑型的核和殼近似立方形的等距視圖
資料來源:US8465777

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圖6 圖5橫截面示出具有互連網絡形式的釋放調節聚合物
資料來源:US8465777

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五、結論

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目前Aprecia Pharmaceuticals公司取得MIT的3DP製程授權,並且發展建立ZipDose®技術平台,此平台利用一層一層的列印方法,把不同的塗層彼此緊密地結合在一起,因此可以把某種物質的最大劑量置入一粒藥片中。運用此技術平台製造的Spritam片劑為一種多孔性劑型,單一劑量高達1000毫克,可迅速地用一口唾液分解levetiracetam,治療部分癲癇發作,肌陣攣發作和原發性全身強直-陣攣性發作等症狀。2015年美國食品藥品監督管理局 (FDA)首次批准標誌採用這種技術製造的藥品,此意謂著個人化訂製藥物劑量不再是夢想。透過口服劑型3D列印之創新應用,可以把某種API最大劑量置入一粒藥片中,這樣病人可以吞服少量或較小的藥片。再者運用3D列印技術可以列印出各種有趣的形狀,來哄兒童吃藥,對於不喜歡吃藥的兒童來說可謂是再好不過的了。最後3D列印技術使藥物劑型擁有特殊的微觀結構,可改善藥物的釋放行為,從而提高療效並降低副作用。

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參考文獻

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  8. US8465777, Title: Diffusion-controlled dosage form and method of fabrication including three dimensional printing.
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