發佈日期:2017-04-28

3D列印於骨科植入物市場發展與專利情報分析

作者:洪長春

專利分析3D列印骨科植入物組織工程專利布局3D PrintingBone ImplantTissue EngineeringPatent Deployment

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一、驅動因素

骨缺損或缺陷可能由先天性缺陷,疾病,衰老或創傷所引起。過去是透過切除,插入和置換關節成形術來實現骨植入物手術。全膝關節成形術中,大腿骨(thighbone),脛骨(shinbone)和膝蓋骨(kneecap)的患病軟骨表面都是由金屬合金和聚合材料製成的假體替換且能保持韌帶連接的完整性。隨著當今世界人口的老化,年齡相關疾病的數量也在增加,尤其關節疾病是醫學治療中不斷變化需求的例子之一,根據Long M(1998)等人估計,40歲以上人口有90%患有退化性關節病;2000年,全髖關節置換手術的數量約為152,000件,比1990年手術數量增加了33%,預估到2030年以前手術數量增加一半。另外隨著生活方式的改變,人們面臨運動傷害的風險也愈高,骨關節炎(osteoarthritis)和類風濕性(rheumatoid)關節炎都會影響自由活動中滑膜(synovial)關節的結構,例如髖,膝,肩,踝和肘,這些關節,特別是髖部和膝蓋負重關節的疼痛對走動功能的影響相當大。因此,創建關節置換手術已是外科治療退化性關節,緩解疼痛和恢復運動的代名詞。

人體骨骼是高度血管化的骨組織(osseous tissue),其含有血液形成元素-骨髓(marrow)。骨的外部和內部結構處於細胞元素產生並重塑其中沉積鈣鹽的軟骨基質,大約三分之二的成熟骨是磷酸鈣的羥基磷灰石(hydroxyapatite, HA),三分之一主要是膠原纖維(collagen fibers)和其他鈣鹽,而僅僅2%重量比是活細胞。經過鈣吸收和沈積過程,骨細胞和各種其他細胞類型能夠根據需要重塑或癒合骨,同時骨架繼續為身體提供結構支撐。骨植入物是透過手動建模或3D電腦模型生產具有適合於患者量身定做骨缺陷特定形狀和尺寸的假體裝置,使關節置換的手術重建更快和更簡單,由於3D列印是使用連續噴射或按需噴墨打印頭將流體液滴打印到順序沉積的粉末層上之選定區域,因此可用於製造特定形狀和尺寸之骨科植入物。

二、市場概況

骨科植入物是目前市場價值中最大的可植入裝置部分,主要分為三大類別為: 關節植入物、脊柱植入物及創傷植入物(如:骨板、骨釘等),依解剖位置市場可細分為:關節(膝關節、髖關節)植入物、脊柱(內固定、微創)植入物、肩頰骨植入物、顱頜面(下頜骨、顱骨) 植入物、足踝(足踝截骨關節、腳趾骨) 植入物等。根據SmarTech(3D科學谷)預測2016年全球骨科植入物市場規模達419億美元,其中關節植入物為229億美元(佔54.7%),脊柱植入物為113億美元,創傷植入物為77億美元。骨科植入物品牌也非常集中,主要廠商市占率如圖1所示,2014年Zimmer收購Biomet之後,目前是佔骨科植入物市場的第一位。另外,根據SmarTech(3D科學谷,2016)預測未來3D列印植入物是3D列印醫療裝置中規模最大的應用市場,如圖2所示:

圖1 2016年全球骨科植入物主要廠商市場佔有率

資料來源:GBI Research(2016),3D科學谷(2016),本研究整理

圖2 全球3D列印市場產值預測

資料來源:SmarTech(2016),3D科學谷(2016),本研究整理

三、組織工程的骨科植入物

組織工程(Tissue Engineering)為工程和生命科學領域應用於生物替代物的原理和方法,其發展以恢復,維持和改善組織功能為目標。 以組織工程應用於硬組織為例(包括骨和牙齒),理想的植入物必須是生物相容性的,即可以在體內起作用而不產生局部或系統性排斥反應;具有複製其想要替換的結構之機械性能;例如,植入物具備足夠堅固以承受承載負重,足夠柔韌以承受應力而不斷裂,並且能夠根據需要相對彼此平滑地移動。

骨骼是一種生物複合物,由膠原(collagen)(纖維狀蛋白質)和羥基磷灰石(HA)晶體(一種陶瓷)組成。 膠原賦予基質柔韌性和斷裂韌性(fracture toughness),而羥基磷灰石賦予基質剛性(stiffness)。 骨骼中存在兩種不同類型的骨:如股骨中的皮質骨(cortical bone)和小梁骨(trabecular bone)。這兩種類型的骨,儘管包括相同類型的細胞和物質,但是它們的結構和組織的鈣化程度不同。總體皮質骨構成骨骼約80%,小梁骨約20%,但這些類型的骨比例在骨骼不同區域之間不同。皮質骨(也稱為緊湊骨)是緻密的鈣化組織(體積的80-90%鈣化),為形成大多數骨的外表面和長骨的箭桿(shaft),具有低表面積/質量比,並給予骨架之強度和結構,具有約20Gpa的楊氏係數;鬆質骨(也稱為小梁骨)由小梁(骨股)網絡構成,具有特有的海綿狀外觀與高表面積/質量比,主要發現在長骨的末端以及脊柱(Spine)和髖部(hip)。小梁骨只有15-25%的體積鈣化,其餘空間被血管,結締組織和骨髓所佔據,楊氏係數只有2 GPa,主要功能為代謝作用,是大多數骨轉換發生的地方。人體骨骼是皮質骨圍繞鬆質骨,儘管每種骨量根據解剖位置而變化,但在孔隙度和強度的需求之間存在著相互排斥的物理特性。因此以皮質骨和小梁骨幾何形狀,複製移除的骨切片製造骨植入物是最佳的方案。製造骨植入物必須考慮以下因素:

1.植入物孔隙度:

對植入物和周圍組織之間物理和化學相互作用具有顯著影響。孔隙率增加了細胞相互作用的可用表面積,例如影響植入物在植入部位處的機械集成以及植入物再吸收的速率。優選地植入物的孔隙率是複製天然組織。例如,在節段性(segmental)骨缺損中,高度多孔的中心部分(模擬小梁骨)被更強的和更少孔的外殼(模擬皮質骨)包圍,以提供結構支撐。

2.生物活性植入物:

植入物的表面決定其最終融入周圍組織的能力。 表面能,組成,粗糙度和形貌(topography)的複合效應對植入物生物回應的初始階段(例如蛋白質吸附和細胞粘附)以及在回應的後期和更慢階段期間扮演起主要作用。在骨向內生長的整合(osteointegration)情況下,如果植入物表面不適當或不佳時,細胞將不能產生足夠刺激植入部位處骨生成所需自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)因子的適當補體(complement)。相反,如果表面是適當的,植入物表面處的細胞將刺激表面處的細胞與遠端組織細胞之間的相互作用,進而啟動細胞增殖,分化,基質合成和局部因子產生的時間序列事件,從而導致植入物成功地併入周圍的骨組織中。目前已經證實,骨-植入物界面(interface)的程度與植入物表面逐漸增加的粗糙度是呈正相關;另外親水性表面會快速地吸引血液和血清到植入物表面,因此促進細胞和其它成分例如轉化生長因子(TGF-β)移動到植入物內的多孔結構中。

3.生物可再吸收:

植入物的再吸收能力是指透過生物酶催化降解成可被身體吸收的成分。骨是再吸收(resorption)和形成之不斷重塑(remodeling)的過程。目前已經確定出陶瓷植入物為骨再吸收,並且涉及酸性正磷酸酶 (phosphatase-positive)類破骨細胞(osteoclast-like)表面直接粘附之活性再吸收,特別是磷酸三鈣植入物。合適的細胞類型可以改善植入物周圍組織的再生速率,例如美國US8623394專利揭示細胞為再生感受態細胞(competent cell),源自胚胎,胎兒或成人的幹細胞。幹細胞是多功能性的(multipotent) 骨生成細胞,只能分化成有限範圍的細胞類型,例如成骨細胞或類成骨細胞。

4.植入物表面塗層:

植入物和骨之間的小間隙會導致慢性炎症發生,進而影響骨再吸收和植入物隨後的機械支撐。改進植入物整合到骨中的一種方式是用生物相容性和生物活性的磷酸鈣塗層覆蓋植入物表面來促進骨生長到植入物表面。此塗層在放置時間顯著增加植入物表面積和在骨中的機械保持,表面上有許多凹凸(asperities)可以改善骨整合和互鎖。成骨細胞對該塗層的直接粘附閉合了骨和植入物植入之後早期之間的間隙,因此改善整合和最小化感染之風險。

四、專利申請及重要廠商布局

快速原型(Rapid prototyping, RP)可以從電腦輔助設計(CAD)模型自動構建廣泛類別之技術,提供快速創建高度複雜設計的功能原型。陶瓷熔融沈積(FDC)是RP技術的一個實例,可以製備控制和互連孔隙度的羥基磷灰石(HA)支架,提供骨骼所需的支撐,在支架上可以“播種”體細胞(staminal cells),隨著時間的流逝,手術植入的“支架”緩慢地轉變成骨,與周圍組織完全結合。這種材料藉由通道的互連允許骨組織在其內部生長的理想環境,並且作為新形成組織的血管支撐,適合於長骨(如股骨)和平骨(如顱骨)的修復手術。本研究分析3D列印骨科植入物的美國專利申請分析如下:

1. 專利申請數

表1所示為目前(12/15/2016) 3D列印各類骨科植入物之專利申請數,從表1可看出目前製造定制關節假體模板之專利申請數(12件)最多,骨植入物應用方面以組織工程支架之專利申請數(7件)最多,假體材料方面則以含磷灰石專利申請數(5件),且物理特徵以多孔性材料專利申請數(8件)居多。3D列印骨科植入物之專利申請,目前以關節植入物為主,專利申請涵蓋的種類包括: 脊柱關節(椎骨/脊椎盤)、肘部/膝蓋關節(股骨/脛骨/半月板)、髖關節(髖臼杯/股骨柄)及肩關節(盂部杯)等部位。

表1 3D列印各類骨科植入物的專利申請數

類型技術分項專利申請數
關節/設計/製造(12)製造定制假體模板12
假體/材料物理特徵
(11)
多孔性材料8
身體部分可再吸收材料1
生物活性物質1
人造皮膚材料1
骨骼
(10)
組織工程支架7
覆蓋骨缺損的支撐裝置1
頭骨/顱骨1
下頜重建1
假體/材料
(8)
含磷材料,如: 磷灰石5
巨分子有機材料1
無機材料1
金屬/合金1
脊柱關節
(7)
大致平行六面體橫截面之椎間融合3
相鄰脊柱體的椎間融合2
脊柱假體特殊插入配件1
椎骨/脊椎盤1
關節/骨接觸
(6)
骨向內生長之塗層3
施用原始假體之孔/凹槽3
肘部/膝蓋關節
(6)
股骨部件3
脛骨部件2
自然骨表面間的半月板1
關節
(3)
研磨/銑削骨移植物的製備1
軟骨內用假體1
插入/提取內假體關節的特殊工具或方法1
髖關節
(4)
髖臼杯特殊插入配件2
髖臼杯1
股骨柄1
肩關節(2)關節盂部杯2
資料來源:本研究分析

2.各類骨科植入物布局時機

圖3所示為3D列印各類骨科植入物歷年專利申請趨勢,從圖3可看出專利申請數有逐年緩慢增加趨勢,最早投入專利申請是2002年之組織工程支架,至於頭骨/顱骨及下頜骨重建部分則是分別於2011及2012年投入專利申請;若依解剖位置來看,最早投入專利申請是2004年的肘部/膝蓋關節,肩關節部位是到2010年才投入專利申請,脊柱關節及髖關節部位則是到2012年才陸續投入專利申請;至於假體/材料方面,最早投入專利申請是2000年的含磷灰石材料,鈣基的金屬/合金部分是2007年才加入申請,可降解之高分子複合材料則是到2014年才投入專利布局。

圖3 3D列印各類骨科植入物歷年專利申請趨勢

資料來源:本研究分析

3.重要廠商專利布局

2016年全球骨科植入物市場占有率前三名分別為Depuy(17%),Stryker(15%),Zimmer合併Biomet 之前為14%,隨著3D列印在骨植入物方面的應用,廠商的專利布局也有所不同。圖4所示為重要廠商在各類骨科植入物的專利布局方向,從圖4可看出Biomet在關節/設計/製造方面專利布局較多(4件),解剖部位以髖關節及肘部/膝蓋關節為重點布局;Materiatise NV在關節的軟骨內用假體製造及插入/提取有專利布局,解剖部位則以髖關節為主;Conformis在肘部/膝蓋關節方面專利布局較多(3件),包括脛骨、股骨及骨表面間的半月板(一小塊軟骨);Zimmer在骨骼的下頜骨重建及多孔性金屬假體快速製造方面有專利布局;Renovis在脊柱關節椎間融合器方面有佈局2件專利,椎骨/脊椎盤的脊柱關節部分則是由Vivex Biomedical(圖4未顯示)專利布局。

圖4 重要廠商各類骨科植入物專利布局

資料來源:本研究分析

五、結論

台灣人口老化根據國發會(人力規劃處,2013)推計,目前65歲以上人口已達286萬為「高齡化」社會,推計將於2018 年邁入「高齡」社會、2025 年邁入「超高齡」社會。隨著人口老化現象年齡相關的疾病,如退化性關節炎、骨質疏鬆等症狀也在增加;另外如長時間不正規方式坐在辦公室以及其他受傷原因,使得醫療植入物市場未來將是一個不斷增長的應用和創新領域。根據Gartner(壹讀,2015)預測3D列印髖關節和膝關節置換裝置及其他常用的醫療設備將在未來2~5年內成為市場主流。本研究分析台灣3D列印相關的骨科植入物專利只有2件,1件屬於手術器械/骨切割類別的脊柱用鑽頭/銑刀/銷/導線的指南或對準裝置,專利權人為長庚大學,另1件屬於外科器械/治療固定裝置類別-與骨組織接觸的柄部分,專利權人為台灣大學/工研院。此2件專利非屬於3D列印骨植入物的技術。從本研究分析得知目前3D列印各類別骨植入物眾多但專利數量甚少,而工研院與各大專院校正在進行金屬3D 列印應用研發,以顱顏顎面的大型缺損修補為主要方向,有別於目前專利採用羥基磷灰石材料,值得進一步進行專利佈局。

參考文獻

  1. Long M, Rack HJ (1998).Titanium alloys in total joint replacement-a materials science perspective, Biomaterials 19:1621–1639.
  2. 3D科學谷(2016)。3D列印技術在骨科植入物市場有哪些應用?http://www.ifuun.com/a2016822309627/
  3. US8623394, Title: Implant for tissue engineering
  4. 經建會人力規劃處(2013)。全球人口老化之現況與趨勢, 台灣經濟論衡
  5. 壹讀(2015)。金屬3D列印:醫學骨科植入物的一劑良藥!, https://read01.com/JoNgkg.html